小细胞肺癌的预后和治疗选择的蛋白质组学分层

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小细胞肺癌的蛋白质组学分型：预后和治疗方案分析

研究背景

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种高度恶性且异质性强的癌症，其快速生长、早期转移及耐药性使得治疗手段有限，预后预测模型也有待改进。目前已知的基因组分析大多集中在TP53和RB1失活，这两种基因在超过98%的SCLC患者中出现异常。此外，PI3K/AKT/mTOR通路的基因突变也频繁出现。然而，SCLC的有效分型标志物和治疗靶点依然有限。这就导致尽管在过去几十年间进行了许多化疗方案和生物制剂的临床试验，但患者总生存率并未显著改善。当前的5年生存率约为20%-25%（局限期SCLC, LS-SCLC）和1%-2%（广泛期SCLC, ES-SCLC），使得SCLC成为最致命的癌症之一。

早期的细胞系形态学研究将SCLC分类为经典亚型和变异亚型，这种分类进一步在临床样本中得到验证。随着研究的深入，SCLC的分类还加入了神经内分泌转录因子ASCL1和/或NEUROD1的表达，定义了不同亚型。PPOU2F3的表达用于定义非神经内分泌的簇细胞变异亚型。此外，YAP1也被提议作为潜在的亚型标志物，但尚未得到证实。近期的转录组数据再次对SCLC进行了分类，发现了四个亚型，特别是新发现的SCLC-I亚型，其特征是炎症基因表达。

这些基因组和转录组研究极大地提升了我们对SCLC的理解，但仍与临床预后相关性较差。而蛋白质组学的分型在许多癌症中，如胃癌、肝癌、卵巢癌、大肠癌和非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC），展示了其在预后、化疗敏感性和治疗靶点预测中的卓越临床潜力。因此，本文的研究目的是通过蛋白质组学分型模型来改善SCLC患者的预后预测和精准治疗。

论文来源

本文由Zitian Huo、Yaqi Duan、Dongdong Zhan、Xizhen Xu和Nairen Zheng等联合撰写，研究来自华中科技大学同济医学院同济医院病理研究所、基础医学系病理学系、北京市中枢诊断有限公司、山西省癌症医院肿瘤生物样本库等多个研究机构。该研究发表于2024年4月18日出版的《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》。

研究流程

研究对象和样本处理

研究使用了75例经过外科手术切除的SCLC FFPE（福尔马林固定、石蜡包埋）样本，进行蛋白质组学分析，以开发一个蛋白质组分型模型。这些样本主要通过无标记定量质谱技术进行分析，共检测到7028个高置信度的蛋白产物，其中2957个蛋白在超过50%的样本中被鉴定。最终选取了445个变异系数（CV）大于1.9的蛋白用于非负矩阵分解（NMF）共识聚类分析。

蛋白质组学分型

NMF共识聚类分析识别了三个亚型，即S-I（28例）、S-II（20例）和S-III（27例）。这些蛋白质组学亚型与总生存率（Overall Survival, OS）高度相关。多变量Cox回归分析进一步确认了蛋白质组学分型是独立的预后因素。

化疗反应

研究发现，SCLC不同蛋白质组亚型对化疗的反应存在显著差异。S-I亚型对化疗最敏感，而S-III亚型预后最差且对化疗不敏感。

为了验证这一分型模型的有效性，研究在一个独立的队列中（52例来自河南大学第一附属医院的FFPE样本）进行了验证。验证结果表明，蛋白质组学分型模型的准确性可达到90.8%。

生物学过程和免疫治疗预测

比较各亚型的蛋白表达，鉴定出亚型特异性显著改变的蛋白。功能富集分析显示，S-II亚型显著富集在核心基质组、干扰素信号和免疫相关过程中，特别是抗原呈递相关的MHC-I分子在S-II中表达较高。

为了验证S-II亚型可能受益于免疫治疗的假设，研究收集了52例接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的广泛期SCLC患者样本。分析发现，S-II亚型在接受一线免疫治疗时进展自由生存期（ICI-PFS）表现最好。

新的治疗靶点

S-III亚型预后最差且不对化疗敏感，因此研究进一步探讨了新的潜在药物靶点。在此亚型中高表达的蛋白包括EGFR、AURKB、BCL-2和EZH2，均为目前不同癌症治疗中已被研究过的靶点。

研究结果

研究表明，蛋白质组学分型能够与SCLC患者的预后和化疗敏感性高度相关。特别地，S-I亚型对化疗表现出显著的生存优势，而S-II亚型更可能受益于免疫治疗。S-III亚型表现出最差的预后，提示急需新的治疗手段。通过靶向蛋白质组高表达的标志物，SCLC患者的治疗方案将更加精准。

研究价值

这项研究不仅拓宽了蛋白质组学在癌症预后中的应用，还为SCLC的临床治疗提供了新的思路。通过蛋白质组学分型，可以更好地预测患者的预后，指导化疗和免疫治疗的选择，从而提高患者的生存率和生活质量。

研究亮点

  1. 蛋白质组学分型模型的开发和验证：首次通过无标记定量质谱技术开发了一个蛋白质组分型模型，该模型在独立的验证队列中得到验证，准确率高达90.8%。

  2. 不同亚型对化疗和免疫治疗的反应：明确了不同蛋白质组亚型在化疗和免疫治疗中的不同反应，尤其发现S-II亚型对免疫治疗有显著的生存优势。

  3. 新的药物靶点：鉴定出S-III亚型中特异性高表达的治疗靶点，如EGFR、AURKB、BCL-2和EZH2，为SCLC的精确治疗提供了新的方向。

通过上述研究，蛋白质组学分型有望成为SCLC患者临床治疗的新工具，为实现个性化治疗和改善患者预后提供理论依据和实践指导。