CHEK2低风险变异与癌症表型的关联研究

肿瘤学 医学 生命科学 遗传学
CHEK2 低风险变异 癌症表型 乳腺癌 遗传修饰

CHEK2基因的低风险变异与癌症表型的关系研究

学术背景

CHEK2基因（OMIM 604373）是乳腺癌易感基因之一，其单等位基因的致病性变异（pathogenic variants, PVs）与乳腺癌、结直肠癌、肾癌和甲状腺癌的风险增加相关。然而，关于CHEK2基因双等位基因变异的表型研究较少，尤其是低风险（low-risk, LR）变异如p.I157T、p.S428F和p.T476M的癌症易感性尚不明确。这些低风险变异在人群中较为常见，但其在双等位基因状态下的癌症风险尚未得到充分研究。因此，本研究旨在探讨CHEK2基因双等位低风险变异与癌症表型的关系，特别是与单等位基因变异和野生型（wild type, WT）相比的差异。

论文来源

本论文由Brittany L. Bychkovsky、Nihat B. Agaoglu、Carolyn Horton等作者共同撰写，作者来自Dana-Farber Cancer Institute、Harvard Medical School、Ambry Genetics等多个研究机构。论文于2025年1月2日发表在JAMA Network Open期刊上，标题为“Double CHEK2 Pathogenic and Low-Risk Variants and Associated Cancer Phenotypes”。

研究设计与方法

研究设计

本研究是一项回顾性观察性队列研究，研究对象为2012年7月1日至2019年9月30日期间在一家诊断性基因检测实验室（Ambry Genetics）接受基因检测的个体。研究共纳入了36,821名个体，其中3,783名（10.3%）携带CHEK2基因的致病性变异或低风险变异。研究的主要目标是比较携带双等位低风险变异（2 LR variants）和携带一个致病性变异与一个低风险变异（1 PV + 1 LR variant）的个体与野生型、单等位低风险变异和单等位致病性变异个体的癌症表型差异。

研究对象与样本

研究对象包括36,821名接受多基因面板检测的个体，其中92.1%为女性，中位检测年龄为53岁。研究排除了携带其他基因致病性变异的个体。研究将携带CHEK2基因变异的个体分为以下几组： - 野生型（WT）：33,034名 - 单等位低风险变异（single LR variant）：1,566名 - 单等位致病性变异（single PV）：2,167名 - 双等位低风险变异（2 LR variants）：13名 - 一个致病性变异与一个低风险变异（1 PV + 1 LR variant）：20名 - 双等位致病性变异（2 PVs）：21名

数据分析

研究使用R软件（版本4.0.4）进行统计分析，计算了不同基因型组的癌症发生率、多原发癌发生率、乳腺癌发生率及双侧乳腺癌发生率。统计检验采用双侧检验，显著性水平设定为p < 0.05。

研究结果

癌症发生率

研究发现，携带双等位低风险变异的个体（2 LR variants）的癌症发生率（76.9%）与野生型（69.8%）和单等位低风险变异个体（70.9%）相似。而携带一个致病性变异与一个低风险变异的个体（1 PV + 1 LR variant）的癌症发生率（95.0%）高于单等位致病性变异个体（76.8%），但差异未达到统计学显著性。

多原发癌

多原发癌的发生率在双等位致病性变异个体中最高（47.6%），其次是携带一个致病性变异与一个低风险变异的个体（35.0%）、双等位低风险变异个体（30.8%）、单等位致病性变异个体（14.6%）、野生型个体（13.8%）和单等位低风险变异个体（12.8%）。

乳腺癌

乳腺癌的发生率在双等位致病性变异个体中最高（100%），其次是携带一个致病性变异与一个低风险变异的个体（86.7%）、单等位致病性变异个体（67.1%）、双等位低风险变异个体（60.0%）、单等位低风险变异个体（57.5%）和野生型个体（52.7%）。双侧乳腺癌的发生率也呈现类似趋势。

讨论与结论

讨论

本研究表明，CHEK2基因的低风险变异（p.I157T、p.S428F和p.T476M）在与致病性变异共存时，可能表现出更高的癌症外显率。然而，双等位低风险变异的个体并未表现出比单等位低风险变异个体更高的癌症风险。这一发现提示，低风险变异可能在与其他基因变异或环境因素的相互作用中发挥修饰作用。

结论

本研究的结论是，CHEK2基因的双等位低风险变异并未表现出比单等位低风险变异更高的癌症外显率。然而，低风险变异在与致病性变异共存时，可能增加癌症风险，特别是乳腺癌和多原发癌的风险。这些发现对基因检测实验室的报告策略和遗传咨询具有重要意义，尤其是在家族规划和癌症筛查方面。

研究亮点

  1. 研究对象的广泛性：本研究纳入了超过36,000名个体，涵盖了多种CHEK2基因变异类型，为低风险变异的癌症风险提供了新的见解。
  2. 低风险变异的修饰作用：研究发现低风险变异在与致病性变异共存时可能增加癌症风险，这为未来的癌症风险评估提供了新的方向。
  3. 临床应用价值：研究结果对基因检测实验室的报告策略和遗传咨询具有重要指导意义，特别是在家族规划和癌症筛查方面。

研究局限性

尽管本研究规模较大，但携带双等位CHEK2变异的个体数量仍然较少，可能影响结果的统计学效力。此外，研究人群主要为白人，可能限制了结果的普适性。未来需要更大规模、更多样化的研究来进一步验证这些发现。

本报告详细介绍了CHEK2基因低风险变异与癌症表型关系的研究，涵盖了研究背景、方法、结果及其临床意义。研究结果为未来的癌症风险评估和遗传咨询提供了重要依据。