高蛋白剂量对危重患者的影响：EFFORT蛋白质试验的探索性贝叶斯分析
高蛋白剂量对危重患者的影响：EFFORT Protein试验的贝叶斯分析
学术背景
在重症监护医学领域，营养支持是治疗危重患者的重要组成部分。蛋白质作为细胞功能和生存的基本需求，其摄入量对患者的康复至关重要。然而，关于危重患者的最佳蛋白质摄入量，现有的证据仍然不足。尽管蛋白质摄入不足可能导致肌肉萎缩和免疫功能下降，但过量的蛋白质摄入是否会对危重患者产生负面影响，尤其是对器官功能衰竭的患者，仍然是一个未解的问题。
EFFORT Protein试验是一项多中心、随机对照试验，旨在评估高蛋白摄入（≥2.2 g/kg/天）与常规蛋白摄入（≤1.2 g/kg/天）对危重患者临床结局的影响。该试验的主要结果显示，高蛋白摄入并未显著降低60天全因死亡率或缩短住院时间。然而，预先定义的亚组分析表明，高蛋白摄入可能对急性肾损伤（AKI）患者和器官衰竭评分较高的患者产生不利影响。
为了进一步探讨高蛋白摄入的潜在危害，并评估治疗效果异质性（Heterogeneity of Treatment Effects, HTE），研究团队对EFFORT Protein试验进行了二次贝叶斯分析。贝叶斯分析能够提供更直观的概率解释，帮助临床医生和研究人员量化不确定性，并为未来的临床试验提供更精确的干预策略。
论文来源
该研究由Ryan W. Haines、Anders Granholm、Zudin Puthucheary等多名学者共同完成，研究团队来自英国伦敦皇家医院、丹麦哥本哈根大学医院、加拿大金斯顿健康科学中心等多个知名机构。论文于2024年10月24日提前发表在《British Journal of Anaesthesia》上，题为《The effect of high protein dosing in critically ill patients: an exploratory, secondary Bayesian analyses of the EFFORT Protein trial》。
研究设计与方法
研究设计
该研究是对EFFORT Protein试验的二次贝叶斯分析，旨在通过贝叶斯模型对试验数据进行重新解读。研究遵循了STROBE声明（加强流行病学观察性研究报告的声明）和ROBUST指南（贝叶斯分析在临床研究中的报告指南）。研究团队在EFFORT Protein试验结果公布后制定了内部协议和统计分析计划。
EFFORT Protein试验是一项多中心、实用性、志愿者驱动的注册式随机对照试验，共纳入了1301名需要机械通气至少48小时的成年危重患者。患者被随机分配到高蛋白组（≥2.2 g/kg/天）或常规蛋白组（≤1.2 g/kg/天），主要结局为60天全因死亡率和出院存活时间。
统计分析方法
研究使用R语言（版本4.1.2）和Stan（通过brms包）进行贝叶斯分析。所有分析均基于修改后的意向治疗人群（排除了28名未接受干预的患者）。贝叶斯模型结合了先验概率分布和试验数据，估计了治疗效应的后验概率分布。研究使用了三种先验分布：中性怀疑先验、乐观先验（倾向于高蛋白组）和悲观先验（倾向于常规蛋白组）。
主要和次要结局
主要结局为60天全因死亡率，次要结局为60天内出院存活时间。研究使用分层贝叶斯逻辑回归模型分析死亡率，并使用贝叶斯Cox回归模型分析出院存活时间。研究还评估了治疗效果异质性（HTE），特别是根据疾病严重程度（SOFA评分）、急性肾损伤（AKI）和基线血清肌酐值对死亡率的影响。
研究结果
主要结局
在60天全因死亡率的分析中，使用中性怀疑先验的贝叶斯模型显示，高蛋白组与常规蛋白组的绝对风险差异（RD）为2.5%（95%可信区间：-6.9%至12.4%），相对风险比（RR）为1.08（95%可信区间：0.82至1.44）。高蛋白组存在72%的概率对患者产生任何形式的危害（RD > 0%），54%的概率产生临床意义上的危害（RD ≥ 2%）。
次要结局
在出院存活时间的分析中，高蛋白组的风险比（HR）为0.91（95%可信区间：0.80至1.04），存在92%的概率对患者产生危害（HR < 1）。敏感性分析显示，使用乐观先验和悲观先验时，高蛋白组产生危害的概率分别为89%和94%。
治疗效果异质性（HTE）
研究评估了不同基线特征对治疗效果的影响。结果显示，高蛋白干预与基线血清肌酐值之间存在97%的正向交互作用概率，表明基线血清肌酐值较高的患者在高蛋白干预下可能面临更高的死亡风险。此外，高蛋白干预与基线SOFA评分之间也存在95%的正向交互作用概率，表明疾病严重程度较高的患者在高蛋白干预下可能面临更差的结局。
结论
该贝叶斯分析表明，高蛋白摄入对危重患者的主要和次要结局存在中度至高概率的危害，尤其是在基线肾功能不全或疾病严重程度较高的患者中。研究结果支持了EFFORT Protein试验的主要发现，并进一步量化了高蛋白摄入的潜在风险。
研究亮点
- 高蛋白摄入的潜在危害：研究通过贝叶斯分析量化了高蛋白摄入对危重患者的危害概率，为临床实践提供了重要参考。
- 治疗效果异质性：研究揭示了高蛋白摄入对肾功能不全和疾病严重程度较高的患者可能产生更差的结局，为未来的临床试验设计提供了新的思路。
- 贝叶斯分析的应用：研究展示了贝叶斯分析在临床试验中的优势，能够提供更直观的概率解释和不确定性量化。
研究的意义与价值
该研究为危重患者的营养支持提供了重要的临床证据，尤其是在高蛋白摄入的安全性方面。研究结果表明，高蛋白摄入可能对部分患者产生不利影响，尤其是在肾功能不全或疾病严重程度较高的患者中。这一发现对临床实践具有重要的指导意义，提示医生在制定营养支持方案时应考虑患者的基线特征，避免过度摄入蛋白质。
研究展示了贝叶斯分析在临床试验中的应用价值，能够为临床决策提供更全面的概率解释。未来的研究可以进一步探讨不同患者亚组的最佳蛋白质摄入量，以优化危重患者的营养支持策略。