PITX2表达和尼安德特人基因渗入HS3ST3A1对现代人类牙齿尺寸变异的影响

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牙齿形态 基因表达 尼安德特人 牙齿发育 基因组关联分析

牙齿形态在人类进化过程中表现出显著的多样性，然而，关于这种多样性的遗传基础知之甚少。牙齿作为进化研究中的重要特征，因其保存完好且形态多样，被广泛用于分类学和系统发育分析。现代人类群体中，牙齿形态的变异也被用于人口历史分析和个体识别。尽管动物研究已经确定了数十个与牙齿发育相关的基因，但关于普通人群中牙齿形态变异的遗传基础的研究仍然有限。全基因组关联研究（GWAS）虽然已经揭示了许多与常见表型变异相关的单核苷酸多态性（SNP），但这些关联的生物学机制大多尚未明确，尤其是非编码SNP的作用。

本研究旨在通过多组学分析，探索现代人类牙齿冠部尺寸变异的遗传基础。研究团队通过对混合大陆血统的哥伦比亚人群进行全基因组关联分析，识别出18个与牙齿冠部尺寸显著相关的基因组区域，并进一步验证了其中7个区域在独立样本中的关联性。此外，研究还发现，部分与牙齿尺寸相关的SNP来自尼安德特人基因渗入，表明这些基因在人类牙齿进化中可能发挥了重要作用。

论文来源

该论文由Qing Li、Pierre Faux、Emma Wentworth Winchester等作者共同撰写，发表于2025年1月6日的《Current Biology》期刊上。作者来自多个研究机构，包括复旦大学、法国艾克斯-马赛大学、美国康涅狄格大学等。论文通过开放获取形式发布，DOI为10.1016/j.cub.2024.11.027。

研究流程与结果

研究流程

  1. 样本与数据收集：研究团队从882名哥伦比亚志愿者中获取了牙齿石膏模型的3D扫描数据，并通过自动分割程序分离和定向了切牙、尖牙、前磨牙和磨牙。随后，测量了每个牙齿的近远中径（MDD）、颊舌径（BLD）和临床冠高（Height），共获得84个测量值。

  2. 基因组数据分析：研究团队对志愿者进行了全基因组基因分型，并使用1000基因组计划第三阶段数据进行插补，最终获得了约1030万个SNP。基于基因分型数据，估计了每个个体的基因组血统，平均为59%欧洲血统、30%美洲原住民血统和11%非洲血统。

  3. 全基因组关联分析（GWAS）：研究团队对每个牙齿的MDD、BLD和Height进行了GWAS分析，识别出18个与牙齿冠部尺寸显著相关的基因组区域。其中，2q12区域的SNP与多个牙齿的MDD显著相关，表现出从前到后的梯度效应。

  4. 候选基因分析：研究团队进一步分析了与牙齿发育相关的候选基因，特别是PITX2和HS3ST3A1。通过小鼠胚胎多组学数据，发现这些基因在牙齿发育过程中表达，并且相关SNP与增强子活性重叠，表明这些SNP可能在牙齿发育过程中调节基因表达。

  5. 小鼠模型验证：研究团队通过PITX2和HS3ST3A1基因敲除小鼠模型，验证了这些基因对牙齿形态的影响。结果显示，PITX2杂合子小鼠的磨牙尺寸显著减小，而HS3ST3A1;HS3ST3B1双敲除小鼠的上颌磨牙形态也发生了显著变化。

  6. 尼安德特人基因渗入分析：研究团队在18个与牙齿尺寸相关的基因组区域中检测到尼安德特人基因渗入信号，特别是在HS3ST3A1区域，发现尼安德特人基因渗入与上颌切牙的BLD显著相关。

主要结果

  1. 全基因组关联分析结果：研究团队识别出18个与牙齿冠部尺寸显著相关的基因组区域，其中2q12区域的SNP与多个牙齿的MDD显著相关，表现出从前到后的梯度效应。此外，研究还发现PITX2和HS3ST3A1基因区域的SNP与牙齿尺寸显著相关。

  2. 候选基因表达与功能验证：通过小鼠胚胎多组学数据，研究团队发现PITX2和HS3ST3A1在牙齿发育过程中表达，并且相关SNP与增强子活性重叠。PITX2杂合子小鼠的磨牙尺寸显著减小，而HS3ST3A1;HS3ST3B1双敲除小鼠的上颌磨牙形态也发生了显著变化。

  3. 尼安德特人基因渗入：研究团队在HS3ST3A1区域检测到尼安德特人基因渗入信号，发现尼安德特人基因渗入与上颌切牙的BLD显著相关，表明HS3ST3A1基因在人类牙齿尺寸进化中可能发挥了重要作用。

结论与意义

本研究通过全基因组关联分析和多组学技术，揭示了现代人类牙齿冠部尺寸变异的遗传基础。研究识别出多个与牙齿尺寸显著相关的基因组区域，特别是PITX2和HS3ST3A1基因，这些基因在牙齿发育过程中表达，并且相关SNP与增强子活性重叠。此外，研究还发现HS3ST3A1区域的SNP来自尼安德特人基因渗入，表明这些基因在人类牙齿进化中可能发挥了重要作用。

科学价值

  1. 遗传基础揭示：本研究首次通过全基因组关联分析揭示了现代人类牙齿冠部尺寸变异的遗传基础，填补了该领域的研究空白。

  2. 进化意义：研究发现HS3ST3A1区域的SNP来自尼安德特人基因渗入，表明这些基因在人类牙齿进化中可能发挥了重要作用，为理解人类牙齿形态的进化提供了新的视角。

  3. 发育机制：通过小鼠模型验证，研究揭示了PITX2和HS3ST3A1基因在牙齿发育中的关键作用，为理解牙齿形态的发育机制提供了新的证据。

应用价值

  1. 牙齿形态预测：本研究发现的与牙齿尺寸相关的基因和SNP，未来可能用于预测个体的牙齿形态，为口腔医学提供新的工具。

  2. 牙齿发育异常研究：研究揭示的PITX2和HS3ST3A1基因的功能，可能为牙齿发育异常的研究提供新的靶点。

研究亮点

  1. 全基因组关联分析：本研究首次通过全基因组关联分析揭示了现代人类牙齿冠部尺寸变异的遗传基础，填补了该领域的研究空白。

  2. 尼安德特人基因渗入：研究发现HS3ST3A1区域的SNP来自尼安德特人基因渗入，表明这些基因在人类牙齿进化中可能发挥了重要作用。

  3. 小鼠模型验证：通过PITX2和HS3ST3A1基因敲除小鼠模型，研究验证了这些基因对牙齿形态的影响，为理解牙齿发育机制提供了新的证据。

其他有价值的信息

  1. 多组学技术应用：本研究通过多组学技术，结合基因组学、转录组学和表观遗传学数据，全面揭示了牙齿形态变异的遗传和发育机制。

  2. 跨物种验证：研究通过小鼠模型验证了人类GWAS结果的生物学意义，展示了跨物种研究在揭示复杂性状遗传基础中的重要性。

本研究通过多组学技术和跨物种验证，揭示了现代人类牙齿冠部尺寸变异的遗传基础，为理解牙齿形态的进化和发育机制提供了新的视角。