通过特定循环基因分层前列腺癌患者的临床意义
通过特定循环基因分层前列腺癌患者的临床意义
学术背景
前列腺癌（Prostate Cancer, PCA）是北美男性中最常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因之一。尽管许多患者在诊断时被认为患有局限于器官的疾病，但仍有25-35%的患者在接受根治性治疗后经历复发。这种临床异质性表明，当前在诊断时无法准确预测癌症的侵袭性，且血清前列腺特异性抗原（PSA）和影像学检查在疾病晚期之前无法检测到癌症的扩散。此外，前列腺肿瘤内部的异质性（如不同前列腺上皮细胞亚型的存在）使得当前的治疗方法无法针对所有细胞亚型，这进一步加剧了治疗的挑战。
为了解决这一问题，研究人员探索了通过液体活检（liquid biopsy）中的循环基因来分层前列腺癌患者的可能性。液体活检是一种非侵入性的检测方法，能够通过血液等体液中的循环肿瘤细胞（CTCs）、细胞外囊泡（EVs）和循环游离DNA（cfDNA）等分子标志物来反映肿瘤的分子变化。本研究旨在通过检测血液中的特定基因表达，揭示前列腺癌患者的肿瘤异质性，并为个性化治疗提供依据。
论文来源
本论文由Seta Derderian、Edouard Jarry、Arynne Santos等来自McGill University Health Center、McGill University、Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille等机构的研究人员共同撰写。论文于2025年发表在Molecular Oncology期刊上，标题为《Clinical significance of stratifying prostate cancer patients through specific circulating genes》。
研究流程与结果
1. 研究设计与基因选择
研究团队首先构建了一个包含57个基因的面板，这些基因代表了前列腺癌的不同细胞亚型（如管腔细胞、神经内分泌细胞和干细胞样细胞）、药物靶点以及与治疗耐药性相关的基因。这些基因的选择基于系统文献回顾和已有的前列腺癌转录组数据集。研究团队通过定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）在血液样本中检测这些基因的表达水平。
2. 样本收集与处理
研究共纳入了89名前列腺癌患者的血液样本，包括16名在根治性前列腺切除术（RP）前的患者、26名接受过根治性治疗但未发生转移的患者，以及28名转移性患者（其中3名为激素敏感性前列腺癌，25名为去势抵抗性前列腺癌）。此外，研究还收集了26名健康对照者的血液样本。血液样本在PAXgene管中采集，经过RNA提取和质量检测后，使用RT-qPCR进行基因表达分析。
3. 基因表达分析与结果
研究团队发现，57个基因中有44个在至少一名患者的血液样本中过表达。这些基因的表达模式在不同疾病阶段的患者中表现出显著的异质性。例如，在诊断时，具有侵袭性病理特征（如导管内癌）的患者显示出更多的基因过表达。在转移性患者中，特定细胞亚型或耐药性相关的基因签名与治疗、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。
4. 基因表达与临床特征的相关性
研究发现，血液中循环基因的表达模式与患者的临床特征密切相关。例如，诊断时PSA水平较高的患者更有可能表现出多个基因的过表达。此外，导管内癌（IDC）患者在诊断时表现出更多的神经内分泌基因和干细胞样基因的过表达，这与更差的临床预后相关。
5. 基因表达随时间的变化
研究还追踪了部分患者在治疗过程中基因表达的变化。结果显示，随着治疗的进行和疾病的进展，基因表达模式会发生显著变化。例如，一名患者在根治性前列腺切除术后，原本过表达的基因在12个月后消失，而另一名患者在放疗和雄激素剥夺治疗（ADT）后，基因表达模式发生了显著变化。
6. 药物靶点基因的过表达
研究还发现，57个基因中有23个是已在临床试验中测试的药物靶点基因。这些基因在70%的样本中过表达，表明它们可能成为个性化治疗的潜在靶点。例如，AURKA和KIF2C等基因在转移性患者中显著过表达，并与治疗耐药性和疾病进展相关。
结论与意义
本研究表明，通过检测血液中的特定循环基因，可以有效地分层前列腺癌患者，并为个性化治疗提供依据。这些基因不仅反映了肿瘤的异质性，还与患者的临床特征、治疗反应和预后密切相关。特别是，药物靶点基因的过表达为开发新的靶向治疗提供了可能性。
研究亮点
- 非侵入性检测：通过液体活检中的循环基因表达分析，提供了一种非侵入性的方法来分层前列腺癌患者。
- 个性化治疗：研究揭示了特定基因与治疗反应和预后的相关性，为个性化治疗提供了新的思路。
- 药物靶点发现：研究发现了多个潜在的药物靶点基因，为未来的临床试验和药物开发提供了依据。
其他有价值的信息
研究团队还验证了这些基因在另一组32名去势抵抗性前列腺癌患者中的表达模式，结果与主要研究队列一致，进一步支持了这些基因的临床相关性。此外，研究还强调了在治疗过程中动态监测基因表达变化的重要性，以更好地指导治疗决策。
这项研究为前列腺癌的精准医疗开辟了新的道路，通过液体活检中的循环基因分析，能够更好地理解肿瘤的异质性，并为患者提供更加个性化的治疗方案。