全基因组关联研究揭示前列腺特异抗原水平的新位点并改进跨血统群体的预测

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全基因组关联研究 前列腺特异抗原 多种族群体 遗传预测 前列腺癌筛查

多民族全基因组关联研究揭示前列腺特异性抗原水平的新位点并改善跨血统预测

研究背景与问题提出

前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）是一种由前列腺分泌的蛋白质，其水平通常用于前列腺癌的筛查。然而，PSA水平不仅受前列腺癌影响，还可能受到良性前列腺增生、局部炎症或感染、前列腺体积、年龄和遗传因素的影响。因此，PSA筛查虽然在1994年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于前列腺癌筛查，但其在降低前列腺癌特异性死亡率方面的益处是否超过过度诊断和治疗带来的危害仍存在争议。

研究表明，约20%到60%的筛查检测出的前列腺癌是过度诊断，即这些癌症不会在临床上表现出来或导致前列腺癌相关死亡。此外，估计需要邀请229人进行筛查，并诊断出9例前列腺癌才能预防1例死亡。因此，美国、加拿大和英国等国家并不推荐普遍的人群筛查。

为了提高PSA筛查的特异性和敏感性，减少过度诊断并防止更多死亡，调整PSA以考虑个体在没有前列腺癌情况下的易感性变得尤为重要。双胞胎研究表明PSA具有40%到45%的遗传力，而全基因组评估则估计其遗传力为25%到30%，这表明将遗传因素纳入PSA筛查可能会带来改进。

论文来源

这篇论文由Thomas J. Hoffmann、Rebecca E. Graff等人撰写，作者来自多个机构，包括加州大学旧金山分校、斯坦福大学医学院、阿贡国家实验室等。该论文发表于《Nature Genetics》杂志，DOI为10.1038/s41588-024-02068-z。

研究流程与方法

研究对象与样本量

本研究包括了来自9个队列的296,754名男性，其中211,342名为欧洲血统（European Ancestry, EUR），58,236名为非洲血统（African Ancestry, AFR），23,546名为西班牙裔/拉丁美洲血统（Hispanic/Latino Ancestry, HIS/LAT），3,630名为亚洲血统（Asian Ancestry, ASN）。此外，还有95,768名独立个体用于验证分析。

数据处理与质量控制

所有参与者使用常规全基因组关联研究（GWAS）芯片进行基因分型，并通过不同的参考面板进行基因型填补。标准的基因型和个体水平的质量控制程序在每个血统群体中实施，具体步骤包括去除低质量基因型、低频变异、不符合Hardy-Weinberg平衡的变异等。

全基因组关联分析

研究人员首先在每个血统群体中进行了线性回归分析，使用对数转换后的PSA作为因变量，加性基因型作为自变量，并调整了年龄、遗传主成分和其他协变量。然后，通过逆方差加权固定效应模型进行荟萃分析，以识别独立的全基因组显著（p ≤ 5 × 10^-8）变异。为了确保发现新的关联，研究人员要求新发现的变异与之前报告的变异之间的连锁不平衡（LD）小于0.01。

联合荟萃分析

研究人员将发现队列（n = 296,754）与验证队列（n = 95,768）的数据结合起来，共分析了392,522名个体。联合荟萃分析揭示了447个独立的全基因组显著变异，其中包括111个新发现的变异。

多血统多基因风险评分（PRS）

研究人员构建了多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS），以评估不同策略对PSA变异的解释能力。PRS评估了来自四个独立队列的个体，包括Kaiser Permanente的GERA、SELECT试验、PCPT试验和All of Us项目。

主要研究结果

新发现的变异位点

研究发现了447个独立的全基因组显著变异，其中包括111个新发现的变异。这些变异主要分布在欧洲血统个体中，但也包括一些在其他血统中发现的独特变异。例如，在非洲血统个体中发现了8个全基因组显著变异，其中只有2个足够常见可以在欧洲血统个体中评估。

PSAR变异的解释能力

多基因风险评分在不同血统中的解释能力有所不同。对于欧洲血统个体，PRS解释了11.6%到16.9%的PSA变异；对于非洲血统个体，PRS解释了5.5%到9.5%的PSA变异；对于西班牙裔/拉丁美洲血统个体，PRS解释了13.5%到18.6%的PSA变异；对于亚洲血统个体，PRS解释了8.6%到15.3%的PSA变异。随着年龄的增长，PRS的预测性能有所下降。

遗传调整的PSA水平

研究发现，遗传调整的PSA水平在中年时与整体和侵袭性前列腺癌的关系比未调整的PSA水平更强。例如，在欧洲血统个体中，遗传调整的PSA水平与侵袭性前列腺癌的关联强度为OR = 3.92，而未调整的PSA水平为OR = 3.46。在非洲血统个体中，遗传调整的PSA水平与侵袭性前列腺癌的关联强度为OR = 5.39，而未调整的PSA水平为OR = 4.72。

结论与意义

科学价值与应用价值

本研究通过大规模多血统全基因组关联研究，揭示了447个与PSA水平相关的全基因组显著变异，其中包括111个新发现的变异。这些发现不仅增加了我们对PSA遗传基础的理解，还提高了PSA遗传调整的准确性，特别是在非洲血统个体中，他们承受着最高的前列腺癌发病率和死亡率。

研究亮点

  1. 新发现的变异位点：本研究发现了111个新变异位点，这些位点在不同血统中表现出不同的效应大小，有助于揭示PSA的遗传结构。
  2. 多血统多基因风险评分：PRS在不同血统中的解释能力有所不同，尤其在西班牙裔/拉丁美洲血统个体中表现出色，强调了研究多样化人群的重要性。
  3. 遗传调整的PSA水平：遗传调整的PSA水平在中年时与侵袭性前列腺癌的关系比未调整的PSA水平更强，为个性化PSA筛查提供了科学依据。

这项研究为我们利用遗传信息个性化PSA筛查迈出了重要一步，并显著改善了我们对PSA在不同血统中的理解。未来的研究应继续探索特定构成PSA的遗传因素，以进一步优化PSA筛查策略。