局部晚期非转移性透明细胞肾细胞癌的新辅助卡博替尼治疗：一项2期试验

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肾细胞癌 卡博替尼 新辅助治疗 局部晚期 临床试验

学术背景介绍

肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是全球范围内发病率快速上升的癌症之一，尤其在年轻患者和少数族裔中更为常见。在美国，2024年预计将有81,610例新诊断的肾细胞癌病例，其中约30%会发展为转移性肾细胞癌。对于局部晚期肾细胞癌，初始治疗通常是部分或根治性肾切除术。然而，尽管手术能够治愈许多患者，仍有约50%的患者在5年内复发。由于高复发率，近年来研究者们开始探索通过强化治疗来改善患者的预后。例如，术后辅助性抗PD-1治疗已被证明对总体生存率有微小但显著的改善。然而，关于新辅助治疗（即在手术前进行的治疗）是否能带来额外益处的探索仍在进行中。

新辅助治疗的初衷是通过缩小肿瘤体积，使原本无法手术的肿瘤变得可切除，或使部分患者能够接受保留肾单位的手术（即部分肾切除术），从而保留肾功能，减少长期肾功能不全的风险。然而，近年来研究者们逐渐认识到，某些新辅助治疗，尤其是免疫疗法，可能通过刺激长期的抗肿瘤免疫反应，从而改善患者的长期生存率。

Cabozantinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够抑制MET、AXL、RET和VEGFR2等靶点，从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成。Cabozantinib已在转移性肾细胞癌的治疗中获批，并在多项临床前模型中被证明能够增强抗肿瘤免疫反应。因此，Cabozantinib被认为是一个有潜力的新辅助治疗候选药物。

论文来源

本研究由来自Emory University的Mehmet A. Bilen、Viraj A. Master和Haydn T. Kissick等研究者共同完成，并于2025年3月发表在《Nature Cancer》期刊上。该研究是一项单臂、非随机的II期临床试验（NCT04022343），旨在评估Cabozantinib在局部晚期非转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中的新辅助治疗效果。

研究流程与结果

研究设计

该研究纳入了17例经活检证实的局部晚期非转移性ccRCC患者，这些患者在接受手术切除前接受了为期12周的Cabozantinib治疗。研究的主要终点是12周时的客观缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。次要终点包括安全性、耐受性、临床和手术结果以及生活质量。

治疗结果

研究结果显示，6例患者（35%）达到了部分缓解（PR），11例患者（65%）病情稳定（SD）。所有患者的肿瘤均有所缩小，临床获益率为100%，且没有患者在治疗期间出现疾病进展。主要肾肿瘤的中位缩小率为26%（范围：8%-42%）。1例原本被认为无法手术的患者在治疗后变得可切除，2例患者从根治性肾切除术转为部分肾切除术。

安全性

最常见的不良事件包括腹泻（70.6%）、厌食、疲劳和高血压（58.8%）、恶心和手足综合征（52.9%）。没有发生与Cabozantinib或手术相关的4级或5级不良事件。

免疫激活

研究发现，Cabozantinib治疗激活了患者外周血中的CD8+ T细胞，并耗竭了髓系细胞群，同时诱导了TCF1+干细胞样CD8+ T细胞的免疫生态位。这些结果表明，Cabozantinib不仅具有直接的抗肿瘤作用，还可能通过增强免疫反应来改善患者的长期预后。

血浆标志物与肿瘤反应

研究还分析了血浆游离DNA（cfDNA）和细胞因子与肿瘤反应的关系。结果显示，cfDNA浓度在治疗期间显著增加，并与肿瘤大小的变化相关。此外，血浆中VEGF、c-MET、GAS6和AXL的浓度在Cabozantinib治疗期间显著增加，而VEGFR2的浓度则显著下降。这些标志物可能作为早期评估治疗效果的指标。

影像学特征

通过磁共振成像（MRI）监测肿瘤对Cabozantinib的反应，研究发现，部分缓解（PR）患者的肿瘤在12周时显著缩小，而病情稳定（SD）患者的肿瘤大小基本保持不变。此外，通过计算影像学特征（如Haralick和梯度特征），研究者发现PR患者的肿瘤在基线时具有更高的异质性。

肿瘤免疫微环境

研究者还分析了Cabozantinib对肿瘤免疫微环境的影响。结果显示，Cabozantinib显著增加了肿瘤中CD8+ T细胞的浸润，并诱导了TCF1+干细胞样CD8+ T细胞的形成。这些细胞与抗原呈递细胞（APCs）共同形成了免疫生态位，可能与患者的长期生存和免疫治疗的响应相关。

结论与意义

该研究表明，Cabozantinib在局部晚期非转移性ccRCC患者的新辅助治疗中是安全且有效的。它不仅能够显著缩小肿瘤体积，使部分无法手术的患者变得可切除，还可能通过激活免疫反应来改善患者的长期预后。研究结果支持进一步探索Cabozantinib与免疫治疗的联合应用，并为未来临床试验提供了重要的生物标志物和影像学特征参考。

研究亮点

  1. 显著的肿瘤缩小率：Cabozantinib治疗使所有患者的肿瘤均有所缩小，部分患者从无法手术变为可切除。
  2. 免疫激活效应：Cabozantinib显著激活了CD8+ T细胞，并诱导了干细胞样CD8+ T细胞的形成，为免疫治疗提供了潜在的基础。
  3. 生物标志物的发现：血浆cfDNA和细胞因子的变化与肿瘤反应密切相关，可能作为早期评估治疗效果的指标。
  4. 影像学特征的预测价值：通过计算影像学特征，研究者发现肿瘤的异质性与治疗反应相关，为个体化治疗提供了新的思路。

其他有价值的信息

该研究还详细记录了患者的生活质量和手术后的并发症情况，进一步证明了Cabozantinib在新辅助治疗中的安全性。此外，研究者还通过RNA测序分析了肿瘤微环境中的转录组变化，揭示了Cabozantinib治疗对免疫相关通路的调控作用。

这项研究为局部晚期非转移性ccRCC患者的新辅助治疗提供了新的思路和证据，具有重要的科学价值和临床应用前景。