阿特珠单抗Atezolizumab在不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌患者中的疗效研究
背景介绍
食管癌是全球第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第六大原因，每年导致超过50万人死亡。食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）是食管癌的主要类型之一，尤其在亚洲地区发病率较高。对于局部晚期且不可切除的ESCC患者，铂类为基础的根治性放化疗（Definitive Chemoradiotherapy, DCRT）是标准治疗方案。然而，尽管DCRT在治疗中起到了一定作用，完全缓解率（Complete Response Rate, CRR）仍然较低，仅为11%-25%，导致患者生存期较短。因此，寻找新的治疗策略以提高患者的完全缓解率和生存率成为当务之急。
近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在多种癌症治疗中取得了显著进展，尤其是在晚期癌症中的应用。Atezolizumab是一种抗PD-L1抗体，已在多种癌症中显示出良好的抗肿瘤效果。然而，其在不可切除局部晚期ESCC患者中的应用效果尚不明确。为此，研究人员开展了这项多中心、单臂的II期临床试验，旨在评估Atezolizumab在DCRT后的疗效和安全性。
论文来源
这项研究由日本多家机构的研究人员共同完成，包括国立癌症中心医院东院、国立癌症中心医院、埼玉癌症中心、日本癌症研究基金会癌症研究所医院、静冈癌症中心和爱知癌症中心等。研究结果于2025年3月发表在《Nature Cancer》期刊上，题为“Atezolizumab following definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma – a multicenter phase 2 trial (EPOC1802)”。
研究流程
1. 研究设计与患者招募
该研究是一项II期、多中心、单臂临床试验，共招募了40名不可切除局部晚期ESCC患者。这些患者来自日本的七家医疗中心，均接受了DCRT治疗。研究的主要终点是确认的完全缓解率（Confirmed Complete Response Rate, CCR），次要终点包括无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）以及不良事件（Adverse Events, AEs）的发生率。
2. 治疗方案
患者首先接受两个周期的顺铂（Cisplatin）和5-氟尿嘧啶（5-FU）联合60 Gy的放疗。在DCRT完成后，患者开始接受Atezolizumab单药治疗，每3周一次，持续12个月（最多17次剂量）。治疗过程中，研究人员对患者的肿瘤组织和外周血样本进行了多次采集，以评估免疫反应的动态变化。
3. 生物标志物分析
为了探索预测性生物标志物，研究人员在治疗前、DCRT后和首次Atezolizumab治疗4周后分别采集了肿瘤组织和血液样本。通过全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）、RNA测序（RNA-Seq）、流式细胞术（Flow Cytometry, FCM）和多重免疫组化（Multiplex Immunohistochemistry, mIHC）等方法，分析了肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中的免疫细胞浸润和基因表达变化。
4. 数据分析
研究人员使用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）和单样本基因集富集分析（Single-Sample Gene Set Enrichment Analysis, ssGSEA）等方法，评估了免疫相关基因集的表达变化。此外，还通过流式细胞术和多重免疫组化技术，分析了肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）和外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）的表型变化。
主要结果
1. 完全缓解率
在主要分析队列中，前38名患者的确认完全缓解率为42.1%（90%置信区间：28.5%-56.7%）。这一结果达到了研究的主要终点，表明Atezolizumab在DCRT后显示出良好的抗肿瘤效果。
2. 生存期分析
所有40名患者的中位无进展生存期为3.2个月，12个月无进展生存率为29.6%。初步的中位总生存期为31.0个月，12个月总生存率为65.8%。这些结果表明，Atezolizumab治疗显著延长了患者的生存期。
3. 免疫反应分析
研究发现，DCRT显著上调了肿瘤细胞中的干扰素（Interferon, IFN）反应和抗原呈递相关基因的表达，同时增加了肿瘤微环境中抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）和效应T细胞的浸润。Atezolizumab治疗进一步增强了这些免疫反应，尤其是在完全缓解的患者中，PD-1表达在CD8+ T细胞中的比例显著增加。
4. 生物标志物
研究人员发现，肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）和PD-L1表达水平与治疗效果无显著相关性。然而，肿瘤微环境中PD-1+ CD8+ T细胞的比例和调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）的比例与治疗效果显著相关。此外，某些基因突变（如EGFR、PIK3CA、PTEN和KEAP1）和上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）表型与治疗耐药性相关。
结论与意义
该研究表明，Atezolizumab在DCRT后治疗不可切除局部晚期ESCC患者中显示出良好的疗效，显著提高了患者的完全缓解率和生存期。此外，研究还揭示了肿瘤微环境中免疫反应的动态变化，为未来开发新的免疫治疗策略提供了重要依据。
研究的亮点
- 创新性治疗方案：该研究首次评估了Atezolizumab在DCRT后的疗效，为不可切除局部晚期ESCC患者提供了新的治疗选择。
- 深入的免疫反应分析：通过多组学分析，研究人员详细揭示了DCRT和Atezolizumab对肿瘤微环境中免疫反应的影响，为理解免疫治疗的机制提供了新的视角。
- 预测性生物标志物：研究发现，肿瘤微环境中PD-1+ CD8+ T细胞和Tregs的比例与治疗效果显著相关，为个体化治疗提供了潜在的生物标志物。
其他有价值的信息
该研究还发现，某些基因突变和EMT表型与治疗耐药性相关，提示未来可以针对这些机制开发新的治疗策略。此外，研究人员建议进一步开展III期随机对照试验，以验证Atezolizumab在更广泛患者群体中的疗效。
这项研究为不可切除局部晚期ESCC患者的治疗提供了新的希望，并为未来免疫治疗的发展奠定了重要基础。