早期阿尔茨海默病中Tau相关脑白质变化的分析

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阿尔茨海默病 扩散张量成像 Fixel基分析 记忆 脑白质

报告：早期阿尔茨海默病中通过Fixel-based分析揭示与Tau相关的白质变化

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）通常被认为主要影响灰质（Grey Matter, GM），但越来越多的证据表明白质（White Matter, WM）也会出现异常。目前的研究主要依赖扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）来非侵入性地调查AD中的白质完整性。然而，DTI在描述白质变化时存在方法上的局限性，导致研究结果不一致。例如，一些研究显示DTI揭示的白质变化与β淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）病理相关，而其他研究则显示相反的结果，或者未发现关联。

研究来源

本文由Khazar Ahmadi等学者撰写，分别来自Lund大学、Ruhr大学、Karolinska Institutet、Harvard医学院等多家学术机构。论文发表在2024年5月1日的《Journal of Neuroscience》上。

研究方法

研究使用了一种先进的Fixel-based分析（FBA）方法，结合传统的DTI、自由水校正DTI（FW-DTI）和扩散峰度成像（DKI），评估早期AD患者白质纤维密度（Fiber Density, FD）和纤维截面积（Fiber Cross-section, FC）的微观和宏观变化。研究纳入了393名受试者（212名女性），分为认知正常（Cognitively Unimpaired, CU）群体和轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）群体，并进一步划分为β淀粉样蛋白阴性（Aβ-negative）和阳性（Aβ-positive）组。

实验流程

  1. 参与者筛选：纳入Swedish BioFINDER-2研究中的CU和MCI患者，基于脑脊液Aβ42/40比率确定Aβ阴性和阳性组。排除因运动伪影、严重血管并发症及白质高信号等因素无法使用的91名个体，最终包括393人。

  2. 认知测评：使用AD评估量表认知子量表（ADAS-cog）、视物体和空间认知电池（VOSP）、以及追踪测试（TMT）评估不同的认知领域。

  3. MRI与PET数据采集：应用3T磁共振成像（MRI）获取全脑T1加权、T2加权及弥散加权成像（dMRI）数据，使用GE Discovery MI扫描仪获取Aβ-PET和Tau-PET影像，标准化摄取值比（SUVR）用于计算全局Aβ负荷及Tau负荷。

  4. 数据预处理及分析：应用多种工具对dMRI数据进行降噪、矫正以及偏移场校正，采用MRtrix3软件进行FBA处理以计算FA、MD、MK、FD等指标，并进行全脑概率性流谱分析。随后使用GLM模型及多变量回归分析评估与AD病理和认知表现之间的相关性。

结果获取

  1. 白质变化：比对Aβ阴性CU、Aβ阳性CU及Aβ阳性MCI组间的FBA和DTI衍生指标，发现Aβ阳性MCI患者在双侧扣带回、海马旁段、联合束、前丘脑辐射束及小力线中的FD、FC和FDC均显著降低。尽管DTI指标（FA、MD）展示出更大范围的白质异常，但FBA在微观层面的敏感度更高。

  2. Tau相关白质变化与认知表现：发现海马旁段的纤维截面积（FC）与海马旁的Tau PET摄取显著相关，这种关系在校正了全局Aβ负荷后依然显著。进一步分析显示，不同白质变化与认知表现的记忆域显著相关，但与其他认知域关系不显著。

  3. 重要发现：尽管DTI指标在MCI患者中展示更大范围的白质异常，但比起DTI，FBA显得更为敏感且专一，能更早捕捉到Tau病理相关的白质退化。此外，研究未找到Aβ负荷与任何扩散MRI指标之间的相关性，暗示早期Tau相关的白质变化可能是基于宏观结构变化，而非微观结构。

结论及意义

本研究首次系统性揭示了早期AD中与Tau聚集相关的白质变化，支持FBA作为一种潜在的生物标志物，用于早期检测和监测AD的Tau相关进展。这一发现对理解AD病理及其认知影响具有重要意义，为展开有效的疾病修正疗法提供了新的方向。未来研究应考虑更广泛应用FBA，并进一步验证其在预测AD进程中的有效性和特异性。