半胱氨酰-tRNA合成酶突变引起的新的常染色体显性遗传的帕金森病/小脑共济失调综合征

背景

近日，中国科研团队发现一种罕见神经退行性疾病的新致病基因，该疾病表现为帕金森病和小脑共济失调症状的组合，且不符合已知的神经退行性疾病描述。研究表明，谷氨酰胺-tRNA合成酶（CARS）基因的一种突变是病症的病理成因。该研究揭示了神经退行性疾病的新致病机制，对病理学理解与未来治疗策略的制定有重要意义。

研究源起

该研究由刘汉奎、郝泓林、尤慧等学者联合完成。研究团队来自深圳华大基因、北京协和医学院附属医院、中国科学技术大学、中国医学科学院影像研究所、北京大学第三医院等机构。研究成果发表于《Neuroscience Bulletin》杂志上。

研究方法

该研究纳入了90名家族成员，通过体检、神经学评估以及国际评分量表进行共济失调、帕金森症状和认知功能的评估。利用7种序列的头颅磁共振成像，对大脑退行性变化进行探察。通过全基因组测序和连锁分析，寻找异常重复扩增位点、已知小脑共济失调相关基因中的致病变异以及罕见新突变。一个罕见的CARS基因错义突变通过桑格测序验证，并且通过分光光度法检测突变CARS的氨酰化活性。

主要发现

• 在九名受影响的家族成员中观察到晚发性小脑共济失调、帕金森症状和锥体征的核心特征。
• 磁共振成像显示了小脑/脑桥萎缩和中脑基底节区域局部血流量减少，提示神经退行性变化。
• 全基因组测序识别了CARS基因中的一种新的致病性杂合突变（E795V），不包含已知的重复扩增或致病基因点突变。
• 与野生型相比，CARS突变导致蛋白合成中氨酰化活性降低约20%。

研究意义

此研究首次确认了CARS基因错义突变导致的帕金森病和小脑共济失调综合征，为神经退行性疾病的病因学研究提供了新的视角。

特殊发现

• 研究描述了CARS基因突变与出现特定神经退行性病症的确切联系。
• CARS基因零等位基因是中国人群中的新变异，并在汉族人群中呈现稀有分布。
• 研究提供了关于人类疾病谱系的新见解，并增进了我们对氨酰tRNA合成酶相关神经疾病遗传架构的理解。

研究局限与未来展望

尚需更多研究以确定CARS突变在全球范围内的分布及其在不同人种中的临床表现，以及对疾病进展的具体影响。未来的研究也许能够开发针对这一特定基因突变的治疗方法。