GJA8 基因变异与家族性无瞳孔-小眼畸形-白内障综合征的关联
新发现：GJA8基因突变与家族性无瞳孔-小眼球-白内障综合征的关联性研究
研究背景
眼睛的正常发育是一个需要多种基因和因素协调作用的过程。眼发育不良会导致先天性眼部畸形，如无眼症、小眼症或裂隙眼症。先天性无瞳孔是一种罕见疾病，表现为眼睛中没有瞳孔。目前，只有一个家族和两个孤立病例报道了这种病症。与无瞳孔相关的基因尚未被鉴定，导致其发病机制不明。为了解决这一科学问题，本研究招募了一个中国家族，他们患有先天性无瞳孔-小眼球-白内障综合征，旨在揭示这一遗传性疾病潜在的基因因素。
论文来源
本研究论文由东曲绳、邹同丹、甄芳源、王婷、周永伟、吴嘉辉、长田达夫、松下严、龚波、近藤博之、李秋明和张厚斌共同完成，归属于郑州大学第一附属医院眼科、四川省人民医院实验医学部以及日本职业环境卫生大学眼科部等机构。该研究成果发表于《European Journal of Human Genetics》2024年，文章DOI为10.1038/s41431-023-01503-9。
研究流程
研究采用了以下流程：
- 病例筛选：招募了一个中国家族和一个之前报告过的日本家族，患者表现有无瞳孔、小眼球和白内障综合症状，且家族遗传方式为常染色体显性遗传。
- 全外显子测序（WES）：对上述家族的基因组DNA进行了全外显子测序分析，筛选与疾病相关的遗传变异。
- Sanger测序验证：通过Sanger测序对发现的候选变异进行验证。
研究共鉴定出两个与病症相关的杂合性突变：GJA8基因上的c.137G>A (p.G46E)和c.151G>A (p.D51N)。
主要研究结果
- 在中国家族中发现了一种新的杂合性突变c.137G>A (p.G46E)，在日本家族中发现了另一个同源型突变c.151G>A (p.D51N)，这两个突变分别在不相关家族中与病症一致共分。
- 突变的体外表达在培养细胞中导致了蛋白表达异常，表明这两种突变破坏了缝隙连接通道的功能。
- c.137G>A (p.G46E)和c.151G>A (p.D51N)变异的丝氨酸生物信息学分析表明，它们位于CX50蛋白的高度保守区域。
- GJA8基因是首个与家族性无瞳孔-小眼球-白内障综合征相关联的基因。
研究结论和意义
研究发现GJA8基因中的c.137G>A (p.G46E)和c.151G>A (p.D51N)变异与这种稀有综合征相关联。这是首次将GJA8基因与无瞳孔综合征关联起来，扩展了与该基因相关的变异和症状谱。这一发现为进一步阐明先天性无瞳孔、小眼球和白内障综合征的病因提供了新的线索，具有重要的临床诊断和治疗意义。
研究亮点
此研究的亮点包括：
- 揭示了先前未知的基因与罕见眼病之间的关联。
- 提供了丰富的突变谱，包括一个之前未被报告过的新的杂合性突变。
- 通过系统的基因组分析和临床数据的综合评估，增加了对家族性疾病遗传机制的理解。
其他重要信息
研究方法论及病例来源详细描述了研究设计的严谨性和数据的可靠性，验证了全外显子测序等先进技术在罕见疾病遗传机制研究中的实用价值。