TBC1D2B基因缺失引起的渐进性神经障碍与牙龈增生
TBC1D2B基因缺失导致的逐步加重的神经系统疾病伴牙龈增生
背景介绍
近年来，随着基因组学技术的迅猛发展，科学家们对遗传变异与人类疾病之间关系的认识越来越深入。目前，越来越多的研究揭示了这些遗传变异在神经发育和神经退行性病变中的重要作用。TBC1D2B基因属于Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC) 结构域包含Rab特异性GTPase激活蛋白（TBC/RabGAPs）家族。以前的研究已经将TBC1D2B基因的双等位基因（biallelic）功能缺失变异与认知障碍和癫痫，伴或不伴牙龈增生的五例患者联系起来。然而，对于TBC1D2B基因变异的表型壮观性和分子机制的认识尚不全面。因此，哈姆斯（Frederike L. Harms）等人的最新研究旨在通过报道五例新的携带双等位TBC1D2B变异的患者，详细阐述至今已知的十例患者的分子与临床特征，以进一步厘清该基因在神经系统疾病中的作用。
论文来源
这篇学术论文由Frederike L. Harms、Jessica Erin Rexach、Stephanie Efthymiou等多位科学家联合撰写，作者来自德国University Medical Center Hamburg-Eppendorf、美国University of California Los Angeles、英国UCL Queen Square Institute of Neurology等机构。论文于2024年发表在European Journal of Human Genetics上。
研究流程
研究对象与方法
该研究收集了五位新确诊的携带双等位TBC1D2B变异的患者（编号7至11）的样本，通过基因匹配或转诊机制获取。研究者对这些患者进行了基因测序，分析了TBC1D2B变异对转录和蛋白质水平的影响，并结合既往报道的五名患者的数据，对总共十名携带TBC1D2B变异的患者的临床和分子特征进行了详细描述。
遗传学分析
研究者提取了受试者的外周血基因组DNA，进行了三代全外显子测序、全基因组测序及单人全外显子测序。在必要时通过Sanger测序方法验证和分离TBC1D2B变异。对5位患者中的两个进行TBC1D2B转录本和蛋白质水平的分析，使用定量实时PCR和免疫印迹方法评估TBC1D2B mRNA和蛋白质水平。
临床数据分析
通过分析十名携带TBC1D2B双等位基因功能缺失变异的患者的临床特征，研究发现：
发育与认知： 半数患者在童年期发育正常，另一半有发育迟缓情况。大多数患者在5至20岁之间出现精神退化。语言能力受损较为普遍，有部分患者完全没有语言能力。
牙龈与下颌： 八名患者在童年早期出现牙龈增生，有些需要手术干预。八名患者表现出异常的下颌形态，部分伴有纤维性骨发育不良。
癫痫与神经系统异常： 大多数患者出现癫痫，且通过药物可以控制。神经系统异常表现多样，包括大脑与小脑萎缩、侧脑室扩大、行为异常等。部分患者出现运动障碍，甚至需床上长期卧床休养。
视力与听力： 半数患者有不同程度的视力减退或视力丧失，其中一个患者有复杂的眼部异常。另有若干名患者有双侧听力损失。
其他临床特征： 许多患者出现手指和脚趾的屈曲痉挛，一些患者有低血细胞计数并伴有血液疾病。
数据分析与统计
使用GraphPad Prism 8软件对定量数据进行了统计分析。对蛋白质水平的测量使用了一元方差分析（ANOVA），并进行了多重比较的Dunnett后续检验（P < 0.05 被认为是统计显著）。
主要研究结果
分子特征
研究发现了12种不同的TBC1D2B变异，包括七种无义变异、三种移码变异、一种拼接位点变异和一种错义变异。对于双等位基因功能失活的患者纤维母细胞，TBC1D2B mRNA和蛋白质水平显著下降。在带有c.360+1G>T变异的8号患者的白细胞中，发现了异常的TBC1D2B转录本，并且mRNA水平显著降低。
临床特征分析
该研究总结了携带双等位TBC1D2B变异的十名患者的核心表型特征，包括发育障碍、癫痫发作、进行性神经系统退行性变、牙龈增生和下颌骨异常。这一发现表明，TBC1D2B基因缺失导致的综合征是一种具有显著和可识别性的遗传综合征。
结论与意义
TBC1D2B相关疾病是一种进行性神经系统疾病，伴随牙龈增生和下颌变形等特征异常。研究揭示了TBC1D2B在自噬和胞内溶酶体系统中的重要调节作用，并通过这种新机制解释了神经系统功能障碍和神经退行性疾病之间可能的联系。
研究亮点
扩展了TBC1D2B变异的表型谱系: 本研究首次对五名新患者进行了报道，极大地扩展了TBC1D2B变异的已知表型谱系。
详细的分子与临床特征: 通过结合分子数据和临床特征，本研究详细呈现了TBC1D2B变异导致的综合症的核心特征，建立了其疾病表型的明确框架。
自噬和胞内溶酶体系统的新见解: 研究强调了TBC1D2B在自噬和胞内溶酶体系统中的重要作用，并提出这些系统的缺陷可能是神经退行性疾病的潜在机制，这为进一步的病理机制研究和可能的治疗策略提供了新思路。
这项研究不仅大大加深了对TBC1D2B基因功能和相关疾病的理解，还为可能的治疗方式探索提供了重要的理论基础。