ADNP基因功能缺失突变导致Helsmoortel-van der Aa综合征

在对由ADNP基因变异引起的Helsmoortel-Van der Aa综合征（HVDAS）进行研究的基础上，D’Incal等人在《European Journal of Human Genetics》杂志上发表了一篇深入的研究论文。通过对一个五岁女孩的病例研究，该团队发现了ADNP第一个编码外显子的剪接受体位点的三碱基对缺失。该研究极大地推进了我们对HVDAS的病因学理解，并展示了以往针对基因编码区的外显子测序技术在某些情况下诊断失败的原因。

研究课题的设置基于一个核心观念，即ADNP蛋白是大脑发育过程中的关键因子，但各种由于ADNP基因变异导致的蛋白功能损失在病理层面上如何作用尚不明确。ADNP基因变异通常与自闭症、智力障碍、发育迟缓等症状相关，因此其功能丧失或变异蛋白的潜在作用对疾病的发生发展起到重要作用。

D’Incal等人所属的小组包括多个研究机构的专家，他们来自安特卫普大学、乌得勒支大学医学中心、阿姆斯特丹大学医学中心、尼美根大学医学中心等。这份研究报告的发表日期为2024年2月29日。

论文详细阐述了一个单一的原创研究项目的全过程。研究分为多个步骤，包括临床外显子组测序（WES）、全基因组测序（WGS）、基因组范围的CpG甲基化分析以及全血转录组测序。在补充的外显子组测序未能检测到删除变异后，整个基因组的CpG甲基化分析引导研究人员重点研究ADNP基因的剪接受体位点，并通过深入的生物信息学分析，发现了三个碱基对的缺失。

根据所获取的数据，本研究所生成的ADNP蛋白较为特殊，因为它通过剪接位点的变异来调控基因的表达。此外，用于检测细胞中ADNP蛋白的转化实验无法在HEK293T细胞中检测到突变表达载体，表明该突变表型完全由ADNP基因的单倍体不足所导致。

在分析ADNP基因突变所引起的变表型以后，研究人员利用病理信息识别软件Phenoscore进一步加强诊断。这种新颖的面部识别技术在诊断上提供了补充工具，特别是在标准的外显子组测序结果为阴性的情况下。

该研究重点介绍了通过新的实验方法诊断HVDAS的可能性。论文对亚型分类进行的甲基化和基因表达分析揭示了不同病变区域之间的疾病演变路径，也展示了对于如何理解和治疗这种复杂神经发育障碍疾病的重要意义。

D’Incal等人的研究为HVDAS的诊断提供了新的策略，特别是在检测非编码区域上。不仅如此，该研究还补充了全基因组测序、表面识别和表观遗传分析等技术在诊断上的重要性。这一研究工作对科学界提出了ADNP基因突变与蛋白质功能丧失之间可能的联系，给出了精确的疾病机制阐释，并为今后相关疾病的诊断与治疗提供了重要参考。