Nouveaux sous-groupes de macrophages du tissu adipeux IMAMs et leur rôle dans l’obésité et les troubles métaboliques

Introduction

L’obésité est un problème de santé croissant à l’échelle mondiale, souvent accompagnée d’un état d’inflammation chronique de bas grade. Cet état est déclenché par l’infiltration et la dysfonction des cellules immunitaires dans le tissu adipeux et d’autres organes métaboliques. Chez les personnes obèses, les macrophages du tissu adipeux (Adipose Tissue Macrophages, ATMs) sont très étudiés en raison de leur rôle important dans la régulation de l’inflammation métabolique. Des recherches montrent que l’inflammation métabolique liée à l’obésité est un facteur clé stimulant la résistance à l’insuline et le diabète de type 2. Cependant, les traitements actuels ne parviennent souvent qu’à atténuer les symptômes sans résoudre fondamentalement le déséquilibre immunopathologique associé à l’obésité et aux troubles métaboliques associés. Par conséquent, explorer les mécanismes immunitaires impliqués dans le développement de l’obésité est essentiel pour élaborer des stratégies thérapeutiques efficaces.

Les macrophages ont une grande hétérogénéité fonctionnelle et une plasticité phénotypique. Dans le tissu adipeux des individus maigres, les ATMs montrent principalement un phénotype M2 anti-inflammatoire. Cependant, en état d’obésité, les ATMs forment une structure en “couronne” autour des adipocytes nécrotiques et présentent un phénotype M1 pro-inflammatoire. La classification traditionnelle M1/M2 ne parvient pas à résumer la complexité des macrophages liés à l’obésité, d’où la nécessité impérative d’identifier les véritables sous-groupes d’ATMs pathogènes pour développer des thérapies ciblées.

Résumé de l’étude

Les auteurs de cet article, incluant des chercheurs de l’Université de Technologie de Huazhong et de l’Université Médicale de Shanxi, ont identifié, via la séquençage RNA à noyau unique (snRNA-seq), un sous-groupe unique d’ATM chez les personnes obèses, nommé macrophages inflammatoires et métaboliquement activés (Inflammatory and Metabolically Activated Macrophages, IMAMs), caractérisé par une expression élevée d’ATF4^hiPDIA3^hiACSL4^hiCCL2^hi. Ces IMAMs sont enrichis chez les individus obèses, présentant des propriétés de migration et de promotion de l’inflammation marquées, et leur maintien dépend de l’expression de la Protéine Disulfide Isomerase 3 (PDIA3).

Le groupe de recherche a découvert que le facteur de transcription ATF4, sous stress métabolique, promeut l’expression de PDIA3, laquelle régule l’activité de RhoA via un mécanisme rédox, renforçant ainsi les fonctions pro-inflammatoires et migratoires des IMAMs. De plus, en utilisant une approche d’administration liposomale de siRNA ciblant PDIA3, ils ont réussi à inhiber les troubles métaboliques induits par un régime riche en graisses chez un modèle murin obèse, offrant une nouvelle perspective thérapeutique pour l’obésité et les maladies métaboliques.

Processus de recherche

1. Identification des sous-groupes IMAMs

L’équipe de recherche a d’abord utilisé snRNA-seq pour analyser le tissu adipeux de populations maigres et obèses, identifiant 8 sous-groupes différents d’ATMs. Le sous-groupe 1 des IMAMs est significativement enrichi chez les individus obèses, tout en étant presque indétectable chez ceux maigres. Les IMAMs montrent un niveau élevé d’expression d’ATF4, PDIA3, ACSL4 et CCL2, nettement peu exprimés chez les individus maigres. L’analyse de trajectoire pseudo-temporelle des échantillons obèses montre une différenciation unique des IMAMs, les identifiant en tant que sous-groupes d’ATM pathogènes dans le développement de l’obésité.

2. Mécanisme d’action de PDIA3 dans les IMAMs

PDIA3, en tant que molécule clé chez les IMAMs, maintient leurs caractéristiques pro-inflammatoires et migratoires. Les expériences ont démontré qu’ATF4, une fois le stress métabolique détecté, transcrit PDIA3 dont l’activité oxidative régule RhoA, augmentant ainsi les caractéristiques migratoires et pro-inflammatoires des IMAMs. L’expression élevée de PDIA3 est corrélée avec l’indice de masse corporelle (IMC), la glycémie, le cholestérol total et les niveaux de triglycérides, soulignant son rôle crucial dans les troubles métaboliques liés à l’obésité.

3. Protection contre les troubles métaboliques par la perte de PDIA3 chez les souris

Par des modèles murins à délétion spécifique de PDIA3, l’équipe a constaté que les souris déficientes en PDIA3 présentent des caractéristiques anti-obésité notables sous un régime hypercalorique, notamment une prise de poids ralentie, une sensibilité à l’insuline améliorée, une diminution de la taille des adipocytes, ainsi qu’une baisse des niveaux d’insuline et de triglycérides sériques. De plus, ces souris présentent une consommation d’oxygène et une production de CO2 accrues, indiquant une augmentation de leur capacité métabolique. La diminution de l’expression des macrophages M1 et des cytokines pro-inflammatoires (comme IL-6, TNF-α) dans le tissu adipeux de ces souris contribue à réduire l’inflammation chronique de bas grade liée à l’obésité.

4. Mécanisme interactionnel de PDIA3 et RhoA

PDIA3 interagit avec RhoA en empêchant la formation de ponts disulfure intramoléculaires, maintenant RhoA active. Dans les macrophages, la RhoA active stimule la voie YAP, augmentant la capacité inflammatoire et migratoire des macrophages. Les expériences ont démontré que dans les macrophages de souris déficientes en PDIA3, la voie YAP est inhibée, confirmant l’importance de PDIA3 dans le contrôle des fonctions macrophagiques.

5. Inhibition de PDIA3 par siRNA liposomal dans l’obésité

Pour explorer le potentiel clinique des inhibiteurs de PDIA3, des expériences utilisant des liposomes de siRNA ciblant PDIA3 ont été menées chez des souris obèses. Les résultats ont montré que ces liposomes réduisent efficacement la prise de poids, améliorent la glycémie et la résistance à l’insuline, diminuent la proportion de macrophages M1 dans le tissu adipeux et augmentent celle des macrophages M2 anti-inflammatoires, suggérant un potentiel thérapeutique pour l’obésité et les troubles métaboliques.

Conclusions de l’étude

Cette étude a identifié un sous-groupe spécifique d’IMAMs dans les populations obèses via la séquençage RNA à cellule unique. Les propriétés pro-inflammatoires et migratoires de ce sous-groupe dépendent de l’expression de PDIA3. L’étude confirme qu’ATF4, en réponse au stress métabolique, transcrit l’expression de PDIA3, formant un sous-groupe d’IMAMs caractérisé par une expression élevée de PDIA3, contribuant au développement de l’obésité et de la résistance à l’insuline. La réduction de l’expression ou de la fonction de PDIA3 pourrait ainsi atténuer l’inflammation et les troubles métaboliques associés à l’obésité en clinique.

Importance de l’étude

Cette étude est la première à révéler l’existence et le rôle pathogène des IMAMs dans l’obésité et les troubles métaboliques, élargissant notre compréhension de l’hétérogénéité des macrophages du tissu adipeux, et fournissant une base théorique essentielle pour l’immunothérapie cible contre PDIA3 dans le traitement de l’obésité. L’application réussie de liposomes de siRNA ciblant PDIA3 ouvre de nouvelles perspectives de traitement clinique pour l’obésité et les maladies métaboliques, montrant un potentiel translationnel considérable.

Points forts de l’étude

1. Découverte d’un nouveau sous-groupe de macrophages pathogènes, les IMAMs : Les IMAMs sont enrichis chez les patients obèses et étroitement liés à l’inflammation métabolique.
2. Rôle clé de PDIA3 chez les IMAMs : PDIA3, en régulant l’activité de RhoA, renforce les fonctions pro-inflammatoires et migratoires des IMAMs, constituant la molécule clé pour leur maintien.
3. Avenir prometteur des liposomes de siRNA ciblant PDIA3 : Les liposomes de siRNA ciblant PDIA3 inhibent avec succès la prise de poids et les troubles métaboliques chez les souris obèses, offrant une nouvelle approche thérapeutique pour l’obésité et les maladies métaboliques.

Limites et perspectives futures

Malgré les progrès significatifs réalisés dans cette étude, des limites subsistent. Par exemple, le modèle LysM-Cre de délétion de PDIA3 entraîne également la délétion de PDIA3 dans les neutrophiles, ce qui pourrait influencer le phénotype des souris obèses. De plus, PDIA3 est également distribué dans le sérum, nécessitant des recherches futures pour explorer son rôle potentiel comme signal endocrinien pour d’autres types cellulaires.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour cibler des sous-groupes spécifiques de macrophages, promettant de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes contre les troubles métaboliques liés à l’obésité.