Dysrégulation de l’homéostasie neuronale et perturbation des dynamiques du réseau neuronal induites par la tauopathie

Contexte et objectifs de l’étude

Les mécanismes homéostatiques jouent un rôle clé dans le maintien de la stabilité des fonctions cérébrales. Dans des conditions normales, le point de réglage de l’activité neuronale, tel que le taux de décharge, est ajusté dynamiquement via des mécanismes homéostatiques pour s’adapter aux perturbations induites par l’apprentissage, le développement, etc. Cependant, les maladies neurodégénératives peuvent perturber ces points de réglage, entraînant un déclin des fonctions cognitives et comportementales. La tauopathie, en tant que maladie neurodégénérative majeure, provoque une agrégation anormale de protéines Tau dans le cerveau, entraînant une perte de fonction neuronale. Les principales manifestations de la tauopathie comprennent l’accumulation de protéines Tau phosphorylées et la dégradation de la structure du réseau neuronal. Les recherches suggèrent que la destruction par la tauopathie du réseau neuronal pourrait être la cause fondamentale du déclin de la fonction cognitive.

Cette étude, dirigée par James N. McGregor de l’Université de Washington à St. Louis et publiée dans la revue « Neuron », vise à explorer systématiquement l’effet de la tauopathie sur le point de réglage homéostatique des neurones, en particulier les changements dynamiques au niveau du réseau (tels que la criticalité). Les chercheurs ont suivi l’activité des neurones de l’hippocampe chez des souris modèles de tauopathie, cherchant à identifier comment la tauopathie perturbe les dynamiques du réseau, afin de révéler le mécanisme dynamique du déclin de la fonction cognitive causé par la tauopathie.

Méthodes de recherche

Conception de l’étude

Cette étude a utilisé un modèle murin P301S/E4 (TE4) sur-exprimant le gène humain de la protéine Tau avec la mutation P301S dans l’hippocampe. En enregistrant en continu pendant plus de 500 jours l’activité des unités neuronales de l’hippocampe, l’équipe de recherche a évalué sous différents angles les différents points de réglage homéostatique de l’activité neuronale des souris, en se concentrant sur le taux de décharge, les corrélations par paires et la criticalité au niveau du réseau.

Au cours de l’étude, diverses expériences ont été conduites sur les souris, y compris l’analyse de l’activité neuronale dans différents états de veille-sommeil, le suivi des changements de point de réglage homéostatique des différents types cellulaires, et l’analyse dynamique des interactions neuronales liées à la tauopathie. En outre, les chercheurs ont utilisé un modèle de gradient boosting (XGBoost) pour classifier et analyser les données afin de déterminer si les caractéristiques dynamiques pouvaient différencier les génotypes des souris, révélant les différences dans les modèles d’activité neuronale liées aux maladies neurodégénératives.

Principales étapes expérimentales

1. Analyse des points de réglage homéostatique du taux de décharge des neurones individuels : Enregistrement et analyse du taux de décharge des neurones individuels pour étudier si la tauopathie affecte le point de réglage de la décharge des neurones individuels.

2. Analyse des corrélations par paires : Calcul des corrélations par paires neuronales sur de courtes fenêtres temporelles (30 minutes) pour explorer l’impact de la tauopathie sur l’intensité des interactions locales du réseau.

3. Analyse de la criticalité du réseau : Par l’observation des comportements d’avalanches neuronales et de la relation de loi de puissance entre taille et durée, l’équipe a évalué la criticalité du réseau. Le coefficient de déviation de la criticalité (Deviation from Criticality Coefficient, DCC) a été utilisé pour quantifier l’écart du réseau par rapport au point critique et explorer les changements de points de réglage homéostatique au niveau du réseau.

Analyse statistique

Pour vérifier la fiabilité des résultats, l’équipe a utilisé des méthodes statistiques telles que le test par bootstrap hiérarchique et les modèles à effets mixtes. Grâce à ces analyses, les chercheurs ont pu mieux comprendre comment la tauopathie affecte la stabilité de l’activité neuronale et les caractéristiques dynamiques des réseaux neuronaux.

Résultats de l’étude

Résultats au niveau des neurones individuels

Aucun effet significatif de la tauopathie sur le taux de décharge et sur l’irrégularité temporelle des décharges (variance du temps de décharge) n’a été détecté. Même à un stade avancé de la maladie, l’influence de la tauopathie sur le taux et le temps de décharge reste minime, ce qui montre que, au niveau des neurones individuels, le point de réglage homéostatique de l’activité neuronale est très robuste.

Perturbation dynamique au niveau du réseau

Contrairement à l’activité des neurones individuels, l’effet de la tauopathie au niveau du réseau est particulièrement notable. L’étude a révélé que, avec la progression de la tauopathie, la criticalité du réseau s’écarte considérablement de l’état idéal. Notamment à un stade avancé de la maladie, les souris TE4 montrent une rupture sévère de la criticalité, avec une activité du réseau s’éloignant progressivement du point critique. Cet écart se manifeste non seulement dans les états comportementaux (comme le sommeil ou la veille) mais aussi montre une corrélation significative avec les caractéristiques pathologiques anatomiques de la maladie (telles que l’atrophie de l’hippocampe et le dépôt de protéines Tau).

Association entre l’état comportemental et les caractéristiques dynamiques

L’équipe a également étudié l’impact de la tauopathie sur l’activité neuronale dans différents états de veille-sommeil. Les expériences ont montré que, dans l’état de veille, l’écart de criticalité chez les souris TE4 est plus prononcé, tandis que dans l’état de sommeil, l’influence de la tauopathie est relativement moindre. Ce résultat suggère que le sommeil pourrait avoir un certain effet de restauration sur l’activité du réseau, mais cet effet pourrait être insuffisant pour contrer complètement l’influence destructrice de la maladie à un stade avancé.

Importance de l’étude et conclusions

Cette étude révèle la perturbation dynamique du réseau neuronal au niveau des établissements homéostatiques induite par la tauopathie, en particulier l’écart des points de criticalité. Bien que les activités des neurones individuels fassent preuve d’une grande stabilité, les points de réglage homéostatiques au niveau du réseau montrent une instabilité dynamique significative dans la tauopathie. L’étude suggère que la criticalité pourrait être un nœud principal affecté par les maladies neurodégénératives et soutient potentiellement son utilisation comme biomarqueur.

De plus, les changements dynamiques liés à la tauopathie dans différents états de comportement fournissent une nouvelle perspective pour comprendre le rôle du sommeil dans les maladies neurodégénératives. Les résultats suggèrent que le sommeil pourrait jouer un rôle positif dans le maintien de la criticalité du réseau, et explorer plus en détail les mécanismes derrière le maintien de la criticalité pendant le sommeil pourrait aider à développer des méthodes thérapeutiques potentielles.

Points forts de l’étude

• Destruction de la criticalité cohérente avec la progression de la tauopathie : L’étude démontre systématiquement pour la première fois la destruction de la criticalité au niveau du réseau par la tauopathie, suggérant que l’écart de criticalité pourrait être une caractéristique dynamique précoce des maladies neurodégénératives.
• Robustesse de l’activité neuronale individuelle : Bien que les points de réglage homéostatiques au niveau du réseau subissent un écart significatif, les points de réglage au niveau des neurones individuels restent stables malgré la progression de la tauopathie.
• Rôle protecteur du sommeil : Les résultats indiquent que l’état de sommeil pourrait avoir une influence importante sur la restauration de la criticalité du réseau, mais cet effet s’affaiblit progressivement à un stade avancé de la maladie, offrant ainsi de nouvelles idées pour explorer les interventions par le sommeil à l’avenir.

Résumé

En révélant l’impact de la tauopathie sur les points de réglage homéostatiques du réseau neuronal, cette étude élargit notre compréhension des mécanismes des maladies neurodégénératives. Les résultats montrent que, bien que la tauopathie ait peu d’impact sur l’activité des neurones individuels, elle entraîne une perturbation significative de la dynamique du réseau, notamment de la criticalité. L’écart de criticalité en tant que marqueur de la progression de la maladie offre un outil potentiel pour la détection et le diagnostic précoces de la maladie. Par ailleurs, le sommeil pourrait avoir une importance critique pour le maintien de la stabilité du réseau, faisant de cette découverte une nouvelle voie pour explorer le traitement des maladies neurodégénératives.