Une nouvelle protéine régulant la fonction mitochondriale pour maintenir la viabilité des cellules souches hématopoïétiques : le rôle de Nynrin

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Rôle du Nynrin: une nouvelle protéine régulant la fonction mitochondriale pour maintenir l’activité des cellules souches hématopoïétiques

Le Nynrin protège la fonction des cellules souches hématopoïétiques en inhibant l’ouverture des pores de transition de perméabilité mitochondriale

Contexte et motivation de la recherche

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont les cellules centrales qui maintiennent la fonction du système hématopoïétique, montrant une capacité d’adaptation unique notamment face à des environnements stressants tels que les dommages radioactifs. Cependant, bien que la radiothérapie conventionnelle (RT) soit largement utilisée pour traiter des maladies telles que le cancer du col de l’utérus et le cancer du rectum, ses dommages radiatifs sur les CSH de la moelle osseuse peuvent provoquer une toxicité hématopoïétique sévère, y compris une insuffisance médullaire et une diminution des cellules sanguines. De nombreuses études ont montré que la RT peut réduire de manière significative l’homéostasie des CSH, affectant leur capacité à se proliférer et à se renouveler à long terme. Récemment, les mitochondries ont été identifiées comme essentielles à la régulation de l’homéostasie des CSH, mais le mécanisme moléculaire spécifique restait flou. Zhou et ses collègues se concentrent dans cette étude sur le facteur de transcription Nynrin, explorant son rôle dans l’homéostasie et l’état de stress des CSH, et révélant sa fonction protectrice sur les CSH en régulant la fonction mitochondriale et en inhibant l’ouverture des pores de transition de perméabilité (MPTP).

Origine de la recherche

Cette étude a été réalisée par Chengfang Zhou, Mei Kuang et d’autres chercheurs, avec la participation d’institutions telles que l’Université médicale de Chongqing et l’Université de médecine militaire du Troisième Armée (Université militaire de l’Armée). L’article a été publié le 5 septembre 2024 dans « Cell Stem Cell ».

Processus de recherche

Cette recherche s’est principalement appuyée sur la construction de modèles murins d’invalidation et de surexpression du gène Nynrin, combiné avec des expériences cellulaires, une analyse d’expression génique et des études de mécanismes moléculaires pour analyser systématiquement le rôle du Nynrin dans les cellules souches hématopoïétiques. Les principales étapes expérimentales sont les suivantes :

  1. Établissement des modèles d’invalidation et de surexpression du gène Nynrin
    À travers les modèles d’invalidation (Nynrin-cko) et de surexpression (Nynrin-tg) du Nynrin, l’étude a analysé l’impact de ce gène sur les CSH, dans des environnements normaux et de stress radioactif. Un modèle conditionnel d’invalidation (Nynrin^fl/flTie2-Cre) a également été développé pour cibler spécifiquement le système hématopoïétique.

  2. Expériences de stress radioactif
    Les cellules souches hématopoïétiques et les cellules progénitrices (HSPC) ont été exposées à une dose de 0,5 à 4 Gy de radiation pour étudier son effet direct sur les CSH et analyser les changements des indicateurs tels que le potentiel de membrane mitochondriale (MMP), le niveau des réactifs d’oxygène actif (ROS) et l’ouverture des MPTP.

  3. Analyse de l’expression génique et détection des protéines
    Des techniques telles que le séquençage de l’ARN de cellule unique, le séquençage de l’ARN et la co-immunoprécipitation ont été utilisées pour analyser la distribution de l’expression du Nynrin dans les CSH et son rôle dans la régulation du MPTP. L’étude a également évalué sa relation avec le gène ppif, constatant que le Nynrin maintient la fonction des CSH en inhibant l’expression du ppif (qui code pour la Cyclophiline D).

  4. Greffes de moelle osseuse compétitives (CBMT) et expériences de transplantation à long terme
    Pour évaluer l’impact du Nynrin sur la régénération et le renouvellement des CSH, l’étude a réalisé plusieurs cycles d’expériences de transplantation, observant comment l’invalidation et la surexpression du Nynrin influencent la prolifération, la survie et l’efficacité de reconstruction de la moelle osseuse des CSH.

  5. Expériences d’interférence et pharmacologiques
    En utilisant la Cyclosporine A (CSA) et la N-acétyl-L-cystéine (NAC), l’étude a examiné l’effet des inhibitions exogènes de l’ouverture des MPTP et des niveaux de ROS sur la restauration de la fonction des CSH dans des souris invalidées pour le Nynrin.

Principaux résultats de recherche

  1. Haute expression du Nynrin dans les CSH
    L’expérience a révélé qu’en conditions d’homéostasie et de stress, le Nynrin est exprimé significativement plus dans les CSH que dans d’autres cellules sanguines. Après l’invalidation du gène Nynrin, la fréquence des CSH diminue, la prolifération augmente et la capacité de renouvellement a été altérée, indiquant l’importance du Nynrin dans l’homéostasie des CSH.

  2. Le Nynrin inhibe l’ouverture des MPTP et contrôle le niveau de ROS
    L’invalidation du gène Nynrin entraîne une ouverture excessive des MPTP, une augmentation du niveau de ROS et une diminution du potentiel de la membrane mitochondriale, provoquant la nécrose cellulaire et un phénotype similaire à l’apoptose. En inhibant l’expression de la Cyclophiline D, composant des MPTP, le Nynrin réduit significativement la gravité des dommages causés par les radiations.

  3. L’invalidation du Nynrin augmente considérablement la sensibilité aux radiations
    Les souris invalidées pour le Nynrin, après exposition à une irradiation corporelle totale de 7 Gy, ont un temps de survie significativement réduit, la vitesse de prolifération des CSH diminue et elles présentent des caractéristiques d’apoptose cellulaire. En revanche, la surexpression du Nynrin améliore considérablement la résistance des CSH aux radiations, préservant la survie cellulaire.

  4. Impact du Nynrin sur la prolifération et le renouvellement des CSH
    Les CSH dépourvues de Nynrin montrent une faible activité proliférative lors de la culture in vitro et présentent un taux de succès d’implantation en déclin progressif dans les expériences de transplantation multiples de moelle osseuse. De plus, la perte de fonction à moitié du gène ppif (ppif+/−) rétablit de manière significative la fonction des CSH invalidées pour le Nynrin.

Conclusions et valeur de la recherche

Cette étude a révélé le rôle crucial du Nynrin dans l’homéostasie des CSH et la réponse aux dommages radioactifs. Le Nynrin protège la survie et la fonction cellulaire en évitant l’accumulation excessive de ROS, grâce à la régulation négative de l’expression du ppif qui inhibe l’ouverture des MPTP. L’étude démontre également que la surexpression du Nynrin peut être explorée comme une stratégie de radioprotection potentielle pour améliorer la survie des CSH pendant la radiothérapie. De plus, l’augmentation de l’expression du Nynrin dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) indique qu’elle pourrait avoir un rôle protecteur similaire dans les cellules souches tumorales.

Points forts de la recherche

  1. Révélation du rôle central du Nynrin dans l’homéostasie mitochondriale des CSH
    Grâce à la construction de divers modèles expérimentaux, l’étude montre que le Nynrin, en inhibant l’ouverture des MPTP et en contrôlant les niveaux de ROS, lutte contre le stress radiatif et oxydatif, préservant la fonction des cellules.

  2. Exploration du potentiel du Nynrin dans la radiothérapie
    Par la surexpression du gène Nynrin, la résistance des CSH aux radiations est significativement améliorée, offrant une nouvelle approche pour protéger les CSH au cours de la radiothérapie pour le cancer.

  3. Effet compensatoire de la perte de fonction à moitié du gène ppif
    Dans les souris dépourvues de Nynrin, le rétablissement partiel de la fonction des CSH a été observé par la perte de fonction à moitié du gène ppif ou une intervention médicamenteuse exogène, soutenant le développement futur de stratégies thérapeutiques protectrices liées au Nynrin.

Informations supplémentaires et perspectives futures

Bien que cette recherche ait fourni de nombreuses preuves du rôle du Nynrin dans les CSH, certaines limitations demeurent. Tout d’abord, l’étude repose principalement sur des modèles murins et nécessite à l’avenir une validation dans des échantillons humains. Ensuite, le double rôle du Nynrin dans la protection des CSH normales et la prolifération des cellules LMA pose des défis potentiels dans les applications thérapeutiques. La manière de choisir des cibles thérapeutiques pour inhiber sa fonction oncogène tout en conservant son rôle protecteur sera un point central des recherches futures.