L’immunothérapie stimule la transition des cellules tumorales mésenchymateuses et la réaction immunitaire du microenvironnement tumoral dans le glioblastome

Introduction

Le glioblastome est une tumeur cérébrale hautement maligne sans traitement curatif disponible actuellement. Bien que l’immunothérapie ait montré une certaine efficacité dans d’autres types de cancers, sa réponse est limitée chez les patients atteints de glioblastome. Une étude approfondie à résolution unicellulaire de l’impact de l’immunothérapie sur les cellules tumorales et le microenvironnement tumoral aide à comprendre les mécanismes potentiels de résistance au traitement et à concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Source de l’article

Cette étude a été réalisée par Joachim Weischenfeldt et al. de l’hôpital universitaire de Copenhague et du Centre de recherche et d’innovation en biotechnologie au Danemark, ainsi que du Centre des tumeurs cérébrales au Centre danois du cancer. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la version en ligne de la revue Neuro-Oncology.

Méthodes et résultats de la recherche

Sujets de l’étude et flux de travail

Les sujets étaient 8 patients atteints de glioblastome participant à un essai clinique d’immunothérapie avec le nivolumab (inhibiteur de PD-1). Des échantillons de tissu tumoral ont été prélevés lors de la chirurgie initiale et une semaine après l’administration de l’immunothérapie avant la récidive.

a) Pour chaque temps, les échantillons tumoraux ont subi un séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq). L’identification des types et états cellulaires comprenait l’utilisation de gènes marqueurs publics, l’analyse du nombre de copies cellulaires avec copyKAT, et les états cellulaires inférés à partir des données unicellulaires.

b) Pour l’analyse de l’état transcriptomique des cellules tumorales, trois marqueurs d’état cellulaire ont été utilisés : les trois sous-types de glioblastome, les quatre états cellulaires à résolution unicellulaire, et les signatures d’état pan-génomiques. L’analyse de trajectoire pseudo-temporelle a été réalisée avec Stream.

c) Pour le microenvironnement tumoral, les données unicellulaires de cette étude ont été intégrées à d’autres jeux de données publics pour classifier les sous-types de cellules mononucléées et de lymphocytes T. CellChat a été utilisé pour évaluer les interactions intercellulaires.

d) Sur la base des découvertes unicellulaires, l’équipe a identifié une signature “immunitaire latente” dans un grand jeu de données externe de 298 glioblastomes, et l’a associée aux résultats cliniques. Enfin, un modèle de forêt aléatoire a été construit par apprentissage automatique pour prédire cette signature.

Principales découvertes

1. Après l’immunothérapie, les cellules tumorales de certains patients ont subi une transition vers un état cellulaire mésenchymateux, présentant un phénotype plus invasif. L’analyse pseudo-temporelle suggère que ces cellules mésenchymateuses pourraient provenir d’autres types de cellules souches tumorales et se sont enrichies après l’immunothérapie.

2. Après l’immunothérapie, certains patients ont montré une accumulation de macrophages associés aux tumeurs (TAM) et de lymphocytes T prolifératifs dans le microenvironnement tumoral, ainsi qu’une augmentation des marqueurs d’épuisement des lymphocytes T.

3. Parmi 298 échantillons de glioblastome, 18% présentaient un sous-groupe “immunitaire latent” caractérisé par un état cellulaire tumoral mésenchymateux, l’activation des voies immunitaires, l’infiltration de TAM et de lymphocytes T prolifératifs/épuisés. Ce sous-groupe de patients traités par inhibiteur de point de contrôle immunitaire avait une survie globale plus courte.

4. Les chercheurs ont construit un classificateur de forêt aléatoire capable d’identifier ce sous-groupe “immunitaire latent” à partir des données transcriptomiques tumorales, ce qui aidera à la stratification des patients et aux décisions de traitement en clinique.

Valeur de la recherche

Cette étude révèle de manière approfondie les changements cellulaires dynamiques du glioblastome après l’immunothérapie, où certains patients présentent une transition vers un état tumoral mésenchymateux, une accumulation de TAM et une activation/épuisement des lymphocytes T, suggérant une résistance potentielle à l’immunothérapie dans ce sous-groupe. L’établissement d’une signature moléculaire “immunitaire latente” permettra une stratification des patients et l’identification de ceux susceptibles de bénéficier de nouvelles thérapies complémentaires ciblant les cellules mésenchymateuses. Ce travail contribue à élucider les mécanismes de l’immunothérapie dans le glioblastome et fournit de nouvelles cibles moléculaires pour améliorer l’efficacité.