Activation de l’inflammasome aggrave la néovascularisation choroïdienne

Contexte académique

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie rétinienne courante, en particulier chez les personnes âgées. La DMLA se divise en deux types : sèche et humide, cette dernière étant caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (CNV), c’est-à-dire une croissance anormale de vaisseaux sanguins de la choroïde ou de la rétine interne vers la rétine externe, entraînant une perte de vision sévère. L’inflammasome est un complexe multiprotéique impliqué dans la régulation de diverses réponses inflammatoires, et des études récentes ont montré qu’il joue un rôle dans la pathogenèse de la DMLA. Cependant, le rôle précis de l’inflammasome dans la CNV reste mal défini, en particulier dans les modèles de CNV induits par photocoagulation au laser, où les résultats des études sont contradictoires. Par conséquent, cette étude vise à explorer le rôle de l’activation de l’inflammasome dans la CNV en introduisant un nouveau modèle expérimental et à évaluer son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Ryan D. Makin, Ivana Apicella, Roshni Dholkawala et plusieurs autres auteurs, issus de diverses institutions telles que la University of Virginia School of Medicine, la University of Tsukuba et la Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences. L’article a été publié en ligne le 24 septembre 2024 dans la revue Angiogenesis, sous le titre “Inflammasome activation aggravates choroidal neovascularization”.

Méthodologie et résultats

Méthodologie

Cette étude a utilisé un nouveau modèle expérimental combinant la photocoagulation au laser et l’injection sous-rétinienne d’agonistes de l’inflammasome pour explorer le rôle de l’inflammasome dans la CNV. Les étapes spécifiques sont les suivantes :

1. Modèle de CNV induite par laser : Un laser de 532 nm a été utilisé pour effectuer une photocoagulation unique sur des souris C57BL/6J âgées de 6 à 8 semaines, afin d’induire la CNV.
2. Injection sous-rétinienne d’agonistes de l’inflammasome : Immédiatement après la photocoagulation au laser, des injections sous-rétiniennes ont été réalisées avec des agents tels que PBS, ARN Alu, ARN B2, ADNc Alu et l’amyloïde β oligomérisé (1-40).
3. Interventions génétiques et pharmacologiques : L’impact sur la CNV a été évalué en supprimant génétiquement ou en inhibant pharmacologiquement les composants clés de la voie de signalisation de l’inflammasome (comme P2RX7, NLRP3, caspase-1, caspase-11 et MyD88).
4. Immunofluorescence et analyse quantitative : La taille des lésions de CNV, l’infiltration des macrophages et l’état d’activation de l’inflammasome ont été évalués par marquage immunofluorescent et analyse quantitative.

Résultats principaux

1. Les agonistes de l’inflammasome exacerbent la CNV : L’étude a montré que l’injection sous-rétinienne d’ARN Alu, d’ARN B2, d’ADNc Alu et d’amyloïde β augmentait significativement le volume des lésions de CNV induites par laser. Par exemple, le volume des lésions de CNV traitées à l’ARN Alu était significativement plus important que celui des lésions traitées au PBS.
2. Rôle clé de la voie de signalisation de l’inflammasome : La suppression génétique ou l’inhibition pharmacologique des composants clés de la voie de signalisation de l’inflammasome (comme P2RX7, NLRP3, caspase-1 et MyD88) a significativement atténué l’effet aggravant des agonistes de l’inflammasome sur la CNV. Par exemple, chez les souris knock-out pour P2RX7, le volume des lésions de CNV n’a pas augmenté de manière significative après traitement à l’ARN Alu.
3. Rôle des macrophages dans la CNV : L’étude a révélé que l’activation de l’inflammasome favorisait l’infiltration des macrophages dans les lésions de CNV, et que ce processus dépendait de la voie de signalisation de l’inflammasome. Par exemple, dans les lésions de CNV traitées à l’ARN Alu, le nombre de macrophages a augmenté de manière significative, alors que chez les souris knock-out pour NLRP3, l’infiltration des macrophages n’a pas augmenté de manière significative.
4. Neutralisation de l’IL-1β : L’étude a montré que l’anticorps neutralisant l’IL-1β inhibait le chimiotactisme des macrophages induit par les agonistes de l’inflammasome et l’aggravation de la CNV, indiquant que l’IL-1β joue un rôle clé dans la CNV médiée par l’inflammasome.

Conclusion et signification

Cette étude démontre que l’activation de l’inflammasome exacerbe de manière significative la CNV induite par laser, et que cet effet dépend des composants clés de la voie de signalisation de l’inflammasome (comme P2RX7, NLRP3, caspase-1 et MyD88) ainsi que de l’infiltration des macrophages. De plus, l’IL-1β joue un rôle clé dans la CNV médiée par l’inflammasome, suggérant que l’IL-1β pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour la CNV.

Valeur scientifique et applicative

Cette étude non seulement révèle les mécanismes spécifiques de l’inflammasome dans la CNV, mais fournit également une base théorique pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant l’inflammasome. En particulier, l’effet significatif de l’anticorps neutralisant l’IL-1β dans l’inhibition de la CNV ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de la DMLA humide et d’autres maladies rétiniennes.

Points forts de l’étude

1. Introduction d’un nouveau modèle : Cette étude est la première à combiner la photocoagulation au laser avec l’injection sous-rétinienne d’agonistes de l’inflammasome, offrant un nouveau modèle expérimental pour étudier le rôle de l’inflammasome dans la CNV.
2. Identification des voies de signalisation clés : Grâce à la suppression génétique et à l’inhibition pharmacologique, les composants clés de la voie de signalisation de l’inflammasome (comme P2RX7, NLRP3, caspase-1 et MyD88) ont été identifiés comme jouant un rôle crucial dans la CNV.
3. Potentiel thérapeutique de l’IL-1β : L’étude a montré que l’anticorps neutralisant l’IL-1β inhibait de manière significative la CNV, suggérant son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Autres informations pertinentes

Cette étude a également révélé que l’activation de l’inflammasome non seulement exacerbe la CNV, mais favorise également l’infiltration des macrophages, un processus dépendant de la sécrétion d’IL-1β. De plus, l’étude explore le rôle de l’activation de l’inflammasome dans différents contextes pathologiques, suggérant son implication potentielle dans d’autres maladies rétiniennes, comme la rétinopathie diabétique.

Cette étude fournit des indices importants pour comprendre les mécanismes de l’inflammasome dans la CNV et pose les bases pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant l’inflammasome.