Cibler les voies ERK1/2 et p38 MAPK pour atténuer la progression du cancer induite par la déplétion de Golgin-97 dans le cancer du sein

Contexte de la recherche

Le cancer du sein est le type de cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde, en particulier le cancer du sein triple négatif (Triple-Negative Breast Cancer, TNBC) qui présente un taux de métastase élevé et un pronostic défavorable. Le TNBC ne possède pas de récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone ni au facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), ce qui rend inefficace le traitement endocrinien. La chimiothérapie devient donc le principal traitement. Cependant, la résistance aux médicaments de chimiothérapie et leurs effets secondaires (tels que la pneumonie et l’inflammation sévère) limitent leur efficacité. Par conséquent, la recherche de nouvelles cibles moléculaires et de stratégies thérapeutiques est cruciale pour améliorer le pronostic des patientes atteintes de TNBC.

L’appareil de Golgi (Golgi apparatus) est un organite cellulaire important responsable du transport et de la modification des protéines et des lipides. Ces dernières années, des études ont montré que l’appareil de Golgi joue un rôle important dans la migration et l’invasion des cellules cancéreuses. Golgin-97 est une protéine située dans le réseau trans-Golgi (Trans-Golgi Network, TGN) qui participe à la régulation de l’intégrité de l’appareil de Golgi et du transport vésiculaire. Des études antérieures ont montré que la faible expression de Golgin-97 dans le cancer du sein est associée à un mauvais pronostic des patientes, mais les mécanismes précis de son rôle dans la progression du cancer restent mal compris.

Source de la recherche

Cette étude a été réalisée par Yu-Chin Liu et son équipe de l’Université Chang Gung et publiée en 2025 dans la revue Cell Communication and Signaling. L’équipe de recherche a utilisé des techniques de suppression génique (CRISPR-Cas9), des modèles animaux (zebrafish et xénogreffes de souris), des analyses multi-omiques (séquençage de nouvelle génération et protéomique) ainsi que des inhibiteurs de kinases pour étudier systématiquement le rôle de Golgin-97 dans la progression du cancer du sein et ses mécanismes de régulation.

---

Déroulement et résultats de la recherche

1. Création et validation du modèle de suppression génique de Golgin-97

L’équipe de recherche a d’abord utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour créer une lignée cellulaire de cancer du sein MDA-MB-231 avec suppression génique (KO) de Golgin-97. La suppression de la protéine Golgin-97 a été confirmée par Western blotting, et une diminution des niveaux d’expression des protéines IκBα et TGN46 a été observée dans les cellules KO, accompagnée d’une augmentation significative de la migration et de l’invasion cellulaires.

2. Validation de l’impact de la suppression de Golgin-97 sur la métastase du cancer dans des modèles animaux

Pour valider le rôle de la suppression de Golgin-97 in vivo, l’équipe a utilisé des modèles de zebrafish et de souris. Dans le modèle de zebrafish, les cellules Golgin-97 KO ont montré un taux de métastase plus élevé, en particulier le deuxième jour après l’injection, où le taux de métastase était significativement plus élevé que celui du groupe témoin. Dans le modèle de xénogreffe de souris, les cellules Golgin-97 KO ont montré une augmentation significative du nombre de foyers métastatiques dans les poumons et de la densité des cellules tumorales, indiquant que la suppression de Golgin-97 favorise la métastase et l’invasion du cancer du sein.

3. Analyse multi-omique révélant le réseau de régulation induit par la suppression de Golgin-97

Grâce à des analyses de séquençage de nouvelle génération (NGS) et de protéomique quantitative, l’équipe de recherche a découvert que la suppression de Golgin-97 entraînait une régulation positive significative de 783 gènes, impliquant des réseaux de régulation clés tels que la voie de signalisation Wnt, les cascades de kinases MAPK et les cytokines inflammatoires. L’analyse IPA (Ingenuity Pathway Analysis) a en outre révélé le rôle important des régulateurs en amont tels que IL-1β, TNF et BMP4 dans la progression du cancer induite par la suppression de Golgin-97.

4. Ciblage des voies ERK1/2 et p38 MAPK pour inhiber la progression du cancer

L’équipe de recherche a découvert que la suppression de Golgin-97 favorisait la migration et l’invasion des cellules de cancer du sein en activant les voies de signalisation ERK1/2 et p38 MAPK. En utilisant l’inhibiteur d’ERK1/2 U0126 et l’inhibiteur de p38 MAPK SB203580, l’équipe a réussi à inhiber la capacité de migration des cellules Golgin-97 KO et à réduire l’expression de médiateurs inflammatoires tels que IL-1β, IL-6 et MMP1. De plus, l’utilisation combinée de ces deux inhibiteurs a significativement amélioré l’efficacité du médicament de chimiothérapie Paclitaxel (PTX), réduisant les métastases pulmonaires et les lésions pulmonaires.

5. Mécanisme de régulation à la baisse de l’expression de Golgin-97 dans des conditions d’hypoxie

L’étude a également révélé que l’hypoxie est une condition physiologique entraînant une régulation à la baisse de l’expression de Golgin-97. En traitant les cellules avec l’agent mimétique de l’hypoxie CoCl2, l’équipe de recherche a observé une accumulation de la protéine HIF1α ainsi qu’une diminution des niveaux de protéines Golgin-97, TGN46 et IκBα. Parallèlement, les voies de signalisation ERK1/2 et p38 MAPK ont été activées, indiquant que l’expression de Golgin-97 est régulée négativement par les voies de signalisation MAPK dans des conditions d’hypoxie.

---

Conclusions et implications de la recherche

1. Rôle suppresseur de tumeur de Golgin-97 dans le cancer du sein

L’étude montre que Golgin-97 inhibe la migration et l’invasion des cellules de cancer du sein en régulant les voies de signalisation ERK1/2 et p38 MAPK. La suppression de Golgin-97 entraîne l’activation des cytokines inflammatoires et des voies de signalisation Wnt/MAPK, favorisant ainsi la progression du cancer.

2. Potentiel thérapeutique du ciblage des voies de signalisation MAPK

Les inhibiteurs d’ERK1/2 et de p38 MAPK non seulement inhibent la progression du cancer induite par la suppression de Golgin-97, mais améliorent également l’efficacité des médicaments de chimiothérapie, réduisant les métastases pulmonaires et les lésions pulmonaires. Cela offre de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patientes atteintes de TNBC.

3. Lien entre l’hypoxie et la régulation de l’expression de Golgin-97

L’étude a révélé le mécanisme de régulation à la baisse de l’expression de Golgin-97 dans des conditions d’hypoxie et a proposé une boucle de rétroaction négative entre les voies de signalisation ERK/MAPK et Golgin-97. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre la régulation des fonctions de l’appareil de Golgi dans le microenvironnement tumoral.

---

Points forts de la recherche

1. Méthodes de recherche innovantes : L’étude combine l’édition génique CRISPR-Cas9, l’analyse multi-omique et des modèles animaux pour révéler systématiquement les mécanismes de régulation de Golgin-97 dans le cancer du sein.
2. Percée dans les stratégies thérapeutiques : Pour la première fois, une stratégie de traitement combinant des inhibiteurs d’ERK1/2 et de p38 MAPK avec des médicaments de chimiothérapie a été proposée, améliorant significativement l’efficacité du traitement du TNBC.
3. Lien entre l’hypoxie et la progression du cancer : L’étude a révélé le mécanisme de régulation à la baisse de l’expression de Golgin-97 dans des conditions d’hypoxie, offrant une nouvelle direction pour la recherche sur le microenvironnement tumoral.

---

Valeur de la recherche

Cette étude non seulement clarifie le rôle suppresseur de tumeur de Golgin-97 dans le cancer du sein et ses mécanismes de régulation, mais offre également de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement du TNBC. En ciblant les voies de signalisation ERK1/2 et p38 MAPK, l’équipe de recherche a réussi à inhiber la progression et la métastase du cancer tout en réduisant les effets secondaires des médicaments de chimiothérapie. Ces résultats fournissent une base théorique et des directives pratiques importantes pour le développement futur de médicaments anticancéreux et les traitements cliniques.