L’immunogénicité des gliomes avec mutation IDH et les défis thérapeutiques

Contexte

Les gliomes sont des tumeurs courantes du système nerveux central, dont le traitement et le pronostic varient considérablement en fonction de leurs caractéristiques moléculaires. Ces dernières années, l’importance des mutations de l’isocitrate déshydrogénase (IDH) dans le diagnostic et le pronostic des gliomes a été progressivement révélée. Les gliomes avec mutation IDH ont généralement un meilleur pronostic, mais leur immunogénicité est faible, ce qui entraîne une réponse réduite aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICB). L’émergence des astrocytomes IDH-mutés avec déficience primaire de réparation des mésappariements (PMMRDIA) a encore accru ce défi thérapeutique. Les PMMRDIA présentent non seulement une résistance intrinsèque au traitement standard par témozolomide (TMZ), mais aussi une résistance aux ICB. Ainsi, l’étude de l’impact des mutations IDH sur l’immunogénicité des gliomes et l’exploration de stratégies thérapeutiques possibles sont devenues un sujet de recherche majeur.

Source de l’article

Cette revue systématique a été rédigée par Olfat Ahmad, Tahani Ahmad et Stefan M. Pfister, issus respectivement du Centre de cancérologie pédiatrique Hopp à Heidelberg (Allemagne), du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), de l’Université d’Oxford (Royaume-Uni), du Centre de cancérologie King Hussein (KHCC) en Jordanie, du Centre de santé IWK à Halifax (Canada) et de l’Hôpital universitaire de Heidelberg (Allemagne). L’article a été publié en ligne le 9 février 2024 dans la revue Molecular Oncology (DOI : 10.¹⁰⁰²⁄₁₈₇₈-0261.13598).

Contenu principal de l’article

1. Mécanismes d’immunosuppression dans les gliomes IDH-mutés

Les mécanismes d’immunosuppression dans les gliomes IDH-mutés impliquent principalement trois aspects : épigénétique, métabolique et effets paracrines. La mutation IDH entraîne une accumulation intracellulaire de R-2-hydroxyglutarate (R-2-HG), qui inhibe plusieurs hydroxylases dépendantes de l’α-cétoglutarate, affectant ainsi la méthylation de l’ADN et des histones, et conduisant à un phénotype de méthylation des îlots CpG associé aux gliomes (G-CIMP). Cette reprogrammation épigénétique affecte non seulement l’expression des gènes dans les cellules tumorales, mais aussi la fonction des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral (TME) via des effets paracrines.

2. Impact de la mutation IDH sur les cellules immunitaires

2.1 Inhibition de la présentation antigénique

Dans les gliomes IDH-mutés, l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est significativement réduite, ce qui diminue la capacité des cellules tumorales à présenter des antigènes. De plus, la charge mutationnelle tumorale (TMB) des gliomes IDH-mutés est faible, ce qui affaiblit davantage leur immunogénicité.

2.2 Inhibition de la chimiotaxie des cellules immunitaires

Dans les gliomes IDH-mutés, l’expression de plusieurs chimiokines est régulée à la baisse, ce qui réduit la chimiotaxie des cellules immunitaires vers le microenvironnement tumoral. Par exemple, la régulation négative de STAT1 entraîne une diminution de l’expression de CXCL10, inhibant ainsi la chimiotaxie des lymphocytes T CD8+.

2.3 Inhibition de la fonction des cellules immunitaires

Le R-2-HG pénètre dans les lymphocytes T et les cellules dendritiques (DCs) via le transporteur sodium-dépendant SLC13A3, inhibant leur fonction. Par exemple, le R-2-HG inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines, ainsi que la sécrétion d’IL-12 par les DCs, affaiblissant ainsi l’activation des lymphocytes T et la réponse immunitaire antitumorale.

3. Régulation des points de contrôle immunitaires par la mutation IDH

Dans les gliomes IDH-mutés, l’expression de plusieurs points de contrôle immunitaires est régulée à la baisse, notamment PD-L1, PD-L2 et CTLA-4. Cette régulation négative est principalement due à l’hyperméthylation des promoteurs de ces gènes. En particulier, la régulation négative de PD-L1 est directement responsable de la résistance des gliomes IDH-mutés aux ICB.

4. Défis diagnostiques et thérapeutiques des PMMRDIA

Les PMMRDIA, un sous-type nouvellement défini de gliomes IDH-mutés, présentent des caractéristiques moléculaires uniques et des défis thérapeutiques. Les PMMRDIA sont non seulement intrinsèquement résistants au TMZ, mais aussi résistants aux ICB. Ainsi, l’exploration de stratégies thérapeutiques ciblant la mutation IDH et la méthylation de l’ADN est devenue essentielle pour relever les défis thérapeutiques des PMMRDIA.

Importance et valeur de l’article

Cette revue systématique résume de manière exhaustive les mécanismes d’immunosuppression dans les gliomes IDH-mutés et propose des stratégies thérapeutiques ciblant la mutation IDH et la méthylation de l’ADN. En particulier, les auteurs mettent en avant le potentiel d’une thérapie combinée associant des inhibiteurs de IDH et/ou des inhibiteurs de méthylation avec des ICB, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement des PMMRDIA. De plus, cette revue fournit des orientations importantes pour les recherches futures, telles que l’exploration plus approfondie de l’impact du R-2-HG sur les cellules NK et les macrophages associés aux tumeurs (TAMs), ainsi que le développement de nouveaux médicaments ciblant IDH.

Points forts

1. Résumé complet des mécanismes d’immunosuppression dans les gliomes IDH-mutés : Une analyse détaillée des effets épigénétiques, métaboliques et paracrines de la mutation IDH sur l’immunogénicité des gliomes.
2. Proposition de nouvelles stratégies thérapeutiques : Mise en avant du potentiel d’une thérapie combinée associant des inhibiteurs de IDH et/ou des inhibiteurs de méthylation avec des ICB, offrant de nouvelles perspectives pour le traitement des PMMRDIA.
3. Orientation pour les recherches futures : Proposition d’explorer davantage l’impact du R-2-HG sur les cellules NK et les TAMs, ainsi que le développement de nouveaux médicaments ciblant IDH.

Conclusion

Cette revue systématique explore en profondeur les mécanismes d’immunosuppression dans les gliomes IDH-mutés et propose de nouvelles approches pour relever les défis thérapeutiques des PMMRDIA. En combinant des inhibiteurs de IDH et/ou des inhibiteurs de méthylation avec des ICB, il est possible d’améliorer la réponse des gliomes IDH-mutés à l’immunothérapie, offrant ainsi de meilleurs résultats pour les patients.