Adropin atténue l’activation des fibroblastes et la fibrose dans la sclérodermie systémique

Les maladies fibrotiques de la peau et d’autres organes sont devenues un défi socio-économique majeur dans la société moderne, avec peu d’options thérapeutiques disponibles. Le contexte de cette étude vise à résoudre le problème de la fibrose dans la sclérodermie systémique (Systemic Sclerosis, SSc). L’équipe de recherche a principalement exploré le rôle d’une hormone peptidique appelée Adropin. Adropin est codée par le gène lié à l’homéostasie énergétique (ENHO). Des recherches antérieures ont montré son importance dans l’homéostasie métabolique et vasculaire, mais son rôle dans la pathologie fibrotiques n’était pas clair.

Cet article a été rédigé par Minrui Liang, Nicholas Dickel, Andrea-Hermina Györfi et d’autres chercheurs des institutions telles que l’Hôpital Universitaire de Düsseldorf en Allemagne, l’Université d’Erlangen-Nuremberg, et l’Hôpital Huashan de Fuzhou. Il a été publié dans le journal Science Translational Medicine le 27 mars 2024.

Processus de recherche

Flux de travail et étapes de l’étude

L’étude comprend plusieurs étapes expérimentales, combinant des techniques de machine learning avec des expériences fonctionnelles in vitro et in vivo pour explorer la régulation de la fibrose par Adropin dans la sclérodermie systémique. Les détails sont les suivants : 1. Identification via le Machine Learning : - Analyse des données de registres précoces prospectifs de sclérodermie systémique disponibles publiquement, en utilisant la régularisation Elastic Net (EN), la machine à vecteurs de support (SVM) et la machine de gradient boosting (GBM) pour identifier les gènes marqueurs de classification des maladies. Les résultats ont montré que le gène ENHO était bien classé dans plusieurs modèles, validant sa potentialité en tant que facteur de régulation.

1. Expériences de validation fonctionnelle :

   • Utilisation de la séquençage de l’ARN (RNA-seq) pour analyser les données d’expression génique des patients atteints de sclérodermie systémique cutanée diffuse (dcSSc), montrant une diminution significative de l’expression du gène ENHO dans la peau de différentes cohortes de patients.
   • Validation supplémentaire du niveau d’expression de la protéine ENHO par immunofluorescence sur des échantillons de peau de volontaires sains et de patients atteints de sclérodermie systémique, montrant une réduction significative de l’expression d’ENHO dans la peau des patients.

2. Exploration des voies de signalisation :

   • Étude des effets de divers médiateurs fibrotiques sur l’expression d’ENHO dans les fibroblastes cutanés de volontaires sains, constatant que le facteur de croissance transformant-β (Transforming Growth Factor-β, TGFβ) réduit l’expression d’ENHO via une voie dépendante de JNK.

3. Validation in vivo et in vitro de l’effet anti-fibrotique d’Adropin :

   • Étudier l’impact du traitement avec le peptide Adropin34–76 sur l’activation des fibroblastes induite par TGFβ et le remodelage fibreux.
   • Les expériences sur le modèle murin (comme la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et le modèle chronique de greffon contre hôte) ainsi que sur des fragments de peau humaine finement découpés démontrent que le peptide Adropin34–76 a un effet significatif sur la réduction de la fibrose.

Principaux résultats

1. Analyse d’expression génique :

   • Analyse par divers modèles de machine learning et RNA-seq montrant une réduction significative du niveau d’expression du gène et de la protéine ENHO dans la peau de patients atteints de sclérodermie systémique.
   • Comparée aux contrôles normaux, l’abondance de l’ARNm d’ENHO était significativement réduite dans la peau des patients atteints de SSc, et corrélée négativement avec l’expression de l’ARNm du collagène de type I (COL1A1).

2. Validation fonctionnelle :

   • Les expériences in vitro ont montré que l’intervention avec le peptide Adropin34–76 pouvait réduire significativement l’activation des fibroblastes induite par TGFβ et la libération de l’ECM, y compris une réduction de l’abondance de l’ARNm d’ACTA2, COL1A1, du facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) et de l’inhibiteur de l’activateur des plasminogènes 1 (PAI1), ainsi qu’une diminution de l’abondance protéique de l’α-SMA et du collagène de type I.
   • Des modèles de peau tridimensionnels équivalents et des modèles murins de fibrose ont montré qu’Adropin34–76 pouvait efficacement atténuer les lésions fibrotiques, réduisant l’épaisseur de la peau et la dépôts de collagène.

3. Étude des voies de signalisation :

   • La recherche a confirmé que TGFβ réduit l’expression de l’ENHO via une voie dépendante de JNK. La baisse de JNK1 n’affecte que peu ce processus, tandis que la réduction spécifique de JNK2 pouvait prévenir la réduction de l’expression d’ENHO induite par TGFβ.
   • Des analyses RNA-seq et GSEA subséquentes ont montré qu’Adropin34–76 inhibe la signalisation Hedgehog/Gli, bloquant l’augmentation de Gli1 et Gli2, empêchant finalement la transformation des fibroblastes en myofibroblastes.

Conclusion et significations de l’étude

Les résultats de l’étude démontrent qu’Adropin, en tant que régulateur potentiel anti-fibrotique, peut réduire l’activation des fibroblastes et le remodelage tissulaire induits par TGFβ. Cette découverte pourrait ouvrir une nouvelle voie thérapeutique pour traiter la sclérodermie systémique et d’autres maladies fibrotiques. Cette recherche fournit une base théorique importante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et a une valeur potentielle d’application.

Points forts de l’étude

1. Combinaison de machine learning et de validation fonctionnelle : Méthode combinée de machine learning et de validation expérimentale pour identifier et valider efficacement les facteurs anti-fibrotiques potentiels.
2. Validation multi-modèle : Utilisation de divers modèles et cohortes de patients indépendantes pour valider l’importance du gène ENHO dans la sclérodermie systémique.
3. Exploration mécanistique : Révélation que l’expression du gène ENHO est régulée par la voie TGFβ/JNK2 et exploration de son mécanisme d’action anti-fibrotique.
4. Application clinique potentielle : Les effets anti-fibrotiques démontrés par le peptide Adropin34–76 fournissent une base scientifique pour de nouvelles méthodes de traitement.

Ces découvertes fournissent une base essentielle pour des recherches ultérieures et le développement d’Adropin en tant que traitement de la fibrose, contribuant de manière significative à la compréhension scientifique et aux applications cliniques.