Codage de l’activité neuronale des groupes cérébelleux-olivaires de la fréquence de tremblement essentiel chez la souris et les patients

Contexte de l’étude

Le tremblement essentiel (TE), est un trouble moteur courant caractérisé principalement par un tremblement d’action, touchant environ 20% de la population âgée. La fréquence et l’intensité du tremblement sont des caractéristiques clés du TE. Cependant, les mécanismes neuronaux du codage de la fréquence de tremblement restent mal compris, ce qui rend les traitements actuels inefficaces pour de nombreux patients. Environ la moitié des patients ne répondent pas aux traitements médicamenteux, et bien que la stimulation cérébrale profonde (DBS) donne de bons résultats initiaux, elle conduit souvent à une tolérance thérapeutique.

Des recherches récentes ont indiqué que des défauts de l’élagage synaptique dans le cervelet et une croissance excessive des fibres grimpantes entraînent des oscillations cérébelleuses renforcées et des tremblements essentiels. Cependant, le mécanisme spécifique du codage neuronal de la fréquence de tremblement reste incertain. Cette lacune de recherche entrave le développement de traitements plus efficaces pour le TE.

Source de l’article

Les principaux auteurs de cet article sont Yi-Mei Wang et son équipe de recherche est principalement issue de l’Université nationale de Taïwan et de l’Université Columbia. Cette recherche a été publiée dans la revue « Science Translational Medicine » le 15 mai 2024.

Processus de recherche

Cette étude utilise un modèle murin grid2dupe3 et des expériences humaines en combinant des techniques d’électrophysiologie in vivo, d’optogénétique, et de suivi des mouvements, afin d’explorer si et comment la fréquence de tremblement est codée dans l’activité neurocérébelleuse-olivaire.

Étapes de la recherche

Étape 1 : Détection de l’activité neuronale de groupe

L’étude commence par l’électrophysiologie in vivo combinée à un suivi des mouvements en implantant des électrodes profondes ou superficielles, détectant un tremblement de 20 Hz et des activités oscillatoires associées dans le cortex moteur, le noyau olivaire inférieur, le cortex cérébelleux, le noyau cérébelleux profond et le thalamus.

Étape 2 : Étude des trajectoires de propagation des oscillations

En injectant de la lidocaïne anesthésiante dans le thalamus de souris, il a été observé que bien que le tremblement et les oscillations du cortex moteur soient inhibés, des activités oscillatoires persistent dans le cervelet, suggérant que les oscillations cérébelleuses ne participent pas directement à la Génération du tremblement. De plus, lorsque la lidocaïne est injectée dans le cortex cérébelleux, le noyau cérébelleux profond ou le noyau olivaire inférieur, l’élimination de l’activité dans ces régions arrêtent les oscillations et le tremblement dans la voie cérébro-cérébelleuse, indiquant que le circuit olivo-cérébelleux est la source des oscillations liées à la fréquence de tremblement.

Étape 3 : Études de codage en fréquence neuronale

En enregistrant l’activité neuronale unique, les potentiels de champ électromagnétique et les données cinématiques chez les souris grid2dupe3, il a été constaté que la fréquence de décharge des différents neurones ne correspond pas à la fréquence de tremblement. Cependant, l’analyse du spectre d’intensité vectorielle révèle que lorsque toute l’activité neuronale est sommairement ajoutée de manière linéaire, le pic du spectre d’intensité vectorielle converge progressivement vers 20 Hz, correspondant à la fréquence d’oscillation cérébelleuse et à la fréquence de tremblement.

Étape 4 : Validation par optogénétique

Par l’optogénétique chez des souris exprimant la Channelrhodopsin-2 (ChR2) humanisée, la stimulation des neurones du noyau cérébelleux profond (DCN) à une fréquence de 20 Hz génère immédiatement des oscillations de circuit et des tremblements à 20 Hz. Des stimulations de 13 Hz peuvent aussi réguler précisément les fréquences du cervelet et du tremblement, validant que la fréquence du tremblement est générée par la modulation des activités de groupe neuronales induite optogénétiquement.

Étape 5 : Étude sur les membres tremblants et les patients humains

Des expériences de DBS chez des patients atteints de TE montrent que bien que la DBS supprime efficacement les symptômes de tremblement, les activités oscillatoires cérébelleuses persistent. La stimulation par courant alternatif transcrânien (tACS) à des fréquences fixes proches de la fréquence de tremblement individuel montre que la régulation de cette fréquence par le cervelet peut stabiliser ou déstabiliser le tremblement, prouvant son rôle dans le codage de la fréquence de tremblement.

Principaux résultats

• Détection des activités oscillatoires : Des activités oscillatoires associées au tremblement ont été détectées dans le cervelet, le cerveau et le thalamus.
• Trajectoires de propagation des oscillations : Les activités oscillatoires cérébelleuses persistent après inhibition thalamique, suggérant que le circuit cérébelleux-olivaire inférieur est la principale source de fréquence de tremblement.
• Études de codage en fréquence neuronale : Les neurones individuels ne peuvent pas encoder directement la fréquence de tremblement, mais les activités synchronisées neuronales jouent un rôle clé dans le codage en fréquence.
• Validation par optogénétique : Les oscillations cérébelleuses générées par optogénétique à des fréquences spécifiques peuvent précisément produire la fréquence de tremblement correspondante.
• Expériences humaines : La DBS supprime les symptômes du tremblement sans éliminer les oscillations cérébelleuses, tandis que la tACS peut réguler efficacement la fréquence de tremblement.

Conclusion de la recherche

Cette recherche confirme que la fréquence de tremblement est encodée par des activités synchronisées neuronales dans le circuit cérébelleux-olivaire inférieur. Ce mécanisme est présent non seulement dans les modèles murins, mais aussi chez les patients atteints de TE. La stimulation cérébrale profonde et la stimulation par courant alternatif transcrânien confirment encore le rôle central des activités oscillatoires cérébelleuses dans la génération et la régulation de la fréquence de tremblement.

Signification et applications de la recherche

Cette étude révèle non seulement le mécanisme de codage neuronal de la fréquence de tremblement, mais ouvre également de nouvelles voies thérapeutiques. La régulation de l’activité neuronale de groupe pourrait permettre de développer des traitements plus précis et efficaces, améliorant les problèmes de tolérance thérapeutique courants. De plus, elle fournit une base théorique et des outils expérimentaux importants pour la recherche sur d’autres troubles moteurs.