APP/PS1: Une Étude sur les Souris Révèle un Lien entre Épilepsie Induite Chronique et Maladie d’Alzheimer

Introduction

La maladie d’Alzheimer (AD) est le type de démence le plus courant au monde, affectant plus de 55 millions de personnes. Les caractéristiques pathologiques typiques de l’AD comprennent les dépôts de β-amyloïde (Aβ) dans le cerveau. Bien que ces dépôts jouent un rôle crucial dans le diagnostic et l’évolution de l’AD, une abondance de preuves montre que les dépôts d’Aβ ne sont pas les seules causes de la progression de l’AD. Ainsi, il est vital d’étudier les mécanismes pathologiques de la phase précoce de l’AD avant les dépôts de plaques d’Aβ pour comprendre et traiter la maladie plus efficacement.

5 % des cas d’AD surviennent avant l’âge de 65 ans, lesquels sont considérés comme des formes d’AD à début précoce (EOAD). Ces cas sont souvent accompagnés d’épilepsie temporale, et récemment, l’épilepsie est considérée comme une complication sous-explorée de l’AD. Malheureusement, l’impact direct de l’épilepsie sur la progression de l’AD et la gravité des symptômes reste incertain. Cette étude vise à explorer comment l’hyperexcitabilité neuronale induite par l’épilepsie dans les stades précoces de l’AD influence la progression de la maladie.

Origine de l’Étude

Cette recherche a été conduite par Aaron Del Pozo, Kevin M. Knox, Leanne M. Lehmann, Stephanie Davidson, Seongheon Leo Rho, Suman Jayadev et Melissa Barker-Haliski. Les auteurs proviennent du Centre de Recherche sur la Découverte de Médicaments Anticonvulsivants et du Département de Neurologie de la faculté de médecine de l’Université de Washington. L’étude a été publiée dans la revue Progress in Neurobiology, avec une date de publication en ligne fixée au 13 mars 2024.

Méthodologie de l’Étude

Dispositions Expérimentales

Sujets et Méthodes Expérimentales :

• Sujets :

  • Souris transgéniques APP/PS1 et PSEN2-N141I âgées de 2 à 3 mois, ainsi que des groupes témoins.
  • Inclut des souris mâles et femelles.

• Méthodes :

  • Utilisation du modèle de stimulation de la cornée, un modèle d’épilepsie bien étudié. Les crises ont été induites par stimulation électrique au niveau de la cornée des souris.
  • Les souris du groupe expérimental ont subi deux semaines de stimulation cornéenne ou de stimulation cornéenne simulée.

Étapes Expérimentales :

1. Stimulation Coréenne :

   • Stimulation bilatérale par impulsions sinusoïdales (3 secondes, 60 Hz, 1,6-2,0 mA) pendant deux semaines chez des souris APP/PS1, PSEN2-N141I et des témoins âgés de 2 mois.
   • Enregistrement de la gravité des crises et temps nécessaire pour atteindre le seuil de stimulation (5 crises de niveau 5 selon l’échelle de Racine).

2. Évaluation de la Survie :

   • Évaluation de la survie des souris pendant et après avoir atteint le seuil de stimulation.

3. Collecte de Biométries :

   • Sacrification des souris 24 à 72 heures après avoir atteint le seuil de stimulation, extraction rapide du tissu cérébral, suivie de coupes tissulaires et dosage protéique.

4. Analyse Moléculaire :

   • Détection par western blot des protéines reliées à la voie de la sérotonine (5-HT) (tryptophane hydroxylase 2, monoamine oxydase A, transporteur de la sérotonine) et des protéines liées à l’AD (PS1, PS2, Aβ) dans l’hippocampe et le cortex préfrontal.

5. Analyse Immunohistochimique :

   • Évaluation par immunohistochimie des cellules positives pour la GFAP (astrocytes), IBA-1 (microglie), Neun (neurones), et Aβ dans l’hippocampe et le cortex.

Résultats de l’Expérience

1. Effets de la Stimulation Coréenne :

   • Les souris femelles APP/PS1 se sont avérées plus facilement stimulables, montrant une charge épileptique plus élevée et atteignant le seuil plus rapidement que les témoins.
   • Les souris mâles APP/PS1 n’ont pas montré les mêmes variations dans le taux de stimulation et la charge épileptique.
   • Les souris PSEN2-N141I (mâles et femelles) n’ont montré aucun changement significatif dans le taux de stimulation et la charge épileptique.

2. Taux de Survie :

   • Les souris APP/PS1 ont montré une augmentation significative de la mortalité après avoir atteint le seuil de stimulation (environ 75 %).
   • Les souris PSEN2-N141I n’ont pas montré de différences significatives dans le taux de mortalité induite par l’épilepsie.

3. Résultats Moléculaires et Immunohistochimiques :

   • Chez les souris APP/PS1 en état de stimulation, la protéine tryptophane hydroxylase 2 et la monoamine oxydase A sont significativement réduites dans l’hippocampe, tandis que le transporteur de la sérotonine est augmenté.
   • Les souris APP/PS1 n’ont montré aucun dépôt de plaques d’Aβ, mais une augmentation des niveaux de protéines Aβ.
   • Il y avait une activation significativement accrue des astrocytes et de la microglie, notamment dans les régions CA3 et gyrus denté.
   • Les souris PSEN2-N141I n’ont montré aucun changement évident.

Conclusion et Signification

Cette étude prouve pour la première fois que l’hyperexcitabilité neuronale induite à un stade précoce de l’AD peut, en perturbant la signalisation de la sérotonine (5-HT), aggraver les caractéristiques pathologiques de l’AD et accélérer la mortalité. Les résultats montrent également que les crises d’épilepsie chroniques et l’hyperexcitabilité neuronale peuvent augmenter les niveaux de protéines Aβ sans dépôt de plaques dans les souris APP/PS1 et affecter de manière significative la réponse gliale.

L’étude suggère que prévenir l’hyperexcitabilité neuronale précoce et persistante pourrait ralentir les traits pathologiques à long terme de l’AD et appelle à de nouvelles recherches sur les interventions thérapeutiques potentielles. En traitant plus tôt l’hyperexcitabilité neuronale, il serait possible d’atténuer la progression de l’AD et d’allonger la durée de vie des patients. Ceci offre de nouvelles perspectives pour la recherche et le traitement futurs de l’AD.

Points Forts de l’Étude

1. Identification de l’Impact de l’Hyperexcitabilité Précoce sur la Progression de l’AD :

   • Démontre pour la première fois que l’hyperexcitabilité neuronale affecte directement les résultats à long terme de la maladie avant la formation de caractéristiques pathologiques de l’AD comme les plaques Aβ.

2. Découverte de Nouvelles Cibles Thérapeutiques :

   • Identifie la voie 5-HT comme un acteur clé dans l’aggravation des caractéristiques pathologiques de l’AD par l’hyperexcitabilité neuronale, fournissant de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

3. Utilisation du Modèle de Stimulation Coréenne :

   • Confirme la validité de la stimulation coréenne en tant que modèle expérimental efficace et contrôlable pour étudier la relation entre l’épilepsie et l’AD.

4. Différences entre les Sexes :

   • Découvre que les souris femelles APP/PS1 sont plus facilement stimulables que les mâles, soulignant l’importance de considérer les différences entre les sexes dans les recherches.

Cette étude non seulement approfondit la compréhension mécanique de la relation entre l’épilepsie et l’AD, mais offre également de nouvelles directions et espoirs pour ralentir la progression de l’AD en interférant avec l’hyperexcitabilité neuronale.