Rapport de recherche : Lien entre l’expression des gènes dans le cortex cérébral et les troubles du développement neurologique

Contexte de la recherche

L’anatomie et l’organisation fonctionnelle du cerveau humain sont le résultat de l’expression coordonnée de nombreux gènes. Des recherches ont révélé que le premier composant principal (c1) de l’expression des gènes du cortex joue un rôle important dans l’expression hiérarchique des zones de perception-moteur aux zones associatives. Cependant, bien que ce composant principal ait été largement étudié, l’existence d’autres composants clés de l’expression des gènes a toujours préoccupé la communauté scientifique. Au cours de la dernière décennie, des transcriptomes à l’échelle du cerveau et du génome entier (comme l’Allen Human Brain Atlas, AHBA) ont montré que les tissus cérébraux sains pourraient dépendre d’un “programme de transcription” coordonné par l’expression de nombreux gènes lors du développement. Cette recherche a été menée dans ce contexte, visant à révéler davantage de composants de l’expression des gènes et leur rôle dans le développement cérébral et les troubles du développement neurologique.

Auteurs de la recherche et informations sur la publication

Cet article a été co-écrit par Richard Dear, Konrad Wagstyl, Jakob Seidlitz, Ross D. Markello, Aurina Arnatkevičiūtė, Kevin M. Anderson, Richard A. I. Bethlehem, Armin Raznahan, Edward T. Bullmore et Petra E. Vértes, réunissant des forces de l’Université de Cambridge, du Wellcome Centre for Human Neuroimaging à Londres, de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, du Consortium pour les cartes de la vie du cerveau, entre autres. L’article a été publié dans le numéro de juin 2024 de “Nature Neuroscience”. Le lien vers l’article est le suivant : https://doi.org/10.1038/s41593-024-01624-4.

Processus de la recherche

a) Flux de travail

Traitement des données et leur analyse

Les chercheurs ont d’abord optimisé le jeu de données AHBA, utilisant les données de l’Allen Human Brain Atlas pour effectuer une analyse en composantes principales (ACP) des niveaux relatifs d’ARNm mesurés par des microarrays dans six cerveaux adultes, et ont identifié trois composants (c1, c2, c3). Pour valider la généralité de ces composants, ils ont utilisé d’autres jeux de données comme PsychENCODE, Allen Cell Atlas et BrainSpan. Les chercheurs ont constaté que grâce à l’optimisation du traitement et à la réduction de la dimensionnalité, ces composants s’expriment de manière coordonnée pendant la période prénatale et le développement postnatal.

Processus expérimental et nouvelles méthodes

L’équipe de recherche a utilisé pour la première fois la technique de réduction de dimension non linéaire de la cartographie par diffusion (DME) lors du traitement des données AHBA, qui est plus résistante au bruit et plus alignée avec la biologie que l’ACP linéaire. Par conséquent, la DME a identifié les mêmes composants sur la matrice d’expression génique filtrée, mais sa généralité a été considérablement améliorée.

Filtrage des données et analyse de l’expression des gènes

Les chercheurs ont filtré les gènes et les régions cérébrales du jeu de données AHBA, en choisissant 137 régions cérébrales pour lesquelles des données étaient disponibles dans au moins trois cerveaux, et en conservant les 50% de gènes les plus stables. En utilisant la méthode DME, ils ont appliqué la matrice composée des 50% de gènes les plus stables et des 137 régions cérébrales à l’analyse, augmentant considérablement la généralité des trois premiers composants. En même temps, les chercheurs ont constaté que les scores des régions cérébrales dérivés de l’application de la DME aux données filtrées étaient plus lisses que les scores obtenus par l’ACP à partir des données non filtrées, indiquant qu’une plus grande généralité signifie moins de probabilité d’être contaminée par le bruit spatial aléatoire.

b) Principaux résultats de la recherche

Les composants et leur enrichissement biologique

La recherche a révélé trois composants universels de l’expression des gènes cortical (c1, c2, c3), qui sont étroitement liés aux processus biologiques, aux types de cellules et aux caractéristiques de la structure cérébrale. Plus précisément :

• c1 est principalement lié à l’enrichissement des gènes marqueurs des neurones, des neurones intermédiaires inhibiteurs et des neurones glutamatergiques.
• c2 est lié à l’enrichissement des gènes dans les processus métaboliques et épigénétiques.
• c3 est lié à la plasticité synaptique, à l’apprentissage et aux processus immunitaires.

Ces composants montrent différents alignements d’axe dans différentes structures anatomiques du cerveau, et le réseau co-exprimé des zones corticales montre également une structure anatomique significative même après avoir filtré le composant de la plus grande variance.

Comparaison avec l’imagerie neurologique

La recherche indique que les trois composants de la transcription montrent une localisation commune spécifique avec plusieurs phénotypes cérébraux macroscopiques ou d’imagerie neurologique. Par exemple :

• c1 est fortement lié au degré de nœud pondéré du réseau MRI, mais n’est pas lié aux autres composants.
• c2 est significativement lié aux oscillations de la bande θ (4–7 Hz) dans les données MEG.
• L’expression de c3 augmente significativement pendant l’adolescence, ce qui est cohérent avec les précédents résultats de recherche sur la myélinisation corticale à l’adolescence.

Relation entre les composants de la transcription et le processus de développement

En utilisant davantage le jeu de données BrainSpan, la recherche a examiné la trajectoire de développement des composants de transcription, découvrant que :

• c1 et c2 sont déjà proches du modèle d’expression adulte pendant la phase fœtale et l’enfance.
• c3 commence à s’exprimer fortement à l’adolescence, indiquant que ce composant est associé à une myélinisation supplémentaire à l’adolescence et à un élagage de l’axone en mosaïque.

c) Conclusion et signification de la recherche

La recherche a montré qu’il existe une relation logique entre les trois composants de l’expression génique du cortex, chacun jouant un rôle clé à un stade de développement cérébral et à un processus biologique spécifiques. Les découvertes importantes de la recherche comprennent :

1. c1 est étroitement lié aux troubles du spectre de l’autisme (ASD).
2. c2 est lié au processus du métabolisme cognitif et est également lié à l’ASD.
3. c3 est lié au développement cérébral à l’adolescence et à la connectivité corticale supérieure atypique chez les individus à haut risque génétique de schizophrénie.

Ces découvertes non seulement approfondissent notre compréhension de l’expression des gènes du cortex, mais fournissent également de nouvelles perspectives pour explorer les mécanismes pathologiques des troubles du développement neurologique.

d) Points forts de la recherche

Le point fort de cette recherche est l’utilisation de méthodes de traitement et de réduction de la dimensionnalité uniques pour révéler de nouveaux composants de l’expression des gènes, et de valider la pertinence biologique et clinique de ces composants à travers la validation croisée de plusieurs jeux de données. Ce programme de transcription est d’une grande importance pour comprendre le développement normal du cerveau et la pathologie des troubles du développement neurologique.

e) Autres informations précieuses

La recherche indique également que le développement de nouvelles données de transcription de haute résolution pourrait révéler davantage de composants de l’expression des gènes, posant la direction pour les recherches futures. En même temps, la disponibilité publique des données et du code de la recherche offre la possibilité de poursuivre les recherches dans des domaines connexes.

Signification et valeur de la recherche

Cette recherche non seulement révèle scientifiquement des modèles clés d’expression génique pendant le développement du cerveau, mais fournit également cliniquement une nouvelle méthode pour étudier les troubles du développement neurologique, ce qui a une grande signification pour faire avancer la recherche en neurosciences et en psychiatrie. Ces méthodes et résultats de recherche aideront à développer de nouvelles stratégies de diagnostic et de traitement pour faire face à des troubles neurodéveloppementaux complexes tels que l’autisme et la schizophrénie.