Étude sur l’impact des signaux nutritionnels sur la longévité des souris

Contexte et motivation

Ces dernières années, l’aggravation du phénomène mondial de vieillissement pose des défis sans précédent à la médecine, à l’économie sociale et à la philosophie. Il est prévu qu’en 2050, la population mondiale âgée de 65 ans et plus passera de 5 % au début du XXe siècle à 17 %, soit environ 2 milliards de personnes. Bien qu’il soit possible de progresser dans la prévention et la gestion des maladies liées à l’âge, les problèmes de santé globaux dus à la dégénérescence physiologique multi-organes de la population âgée sont difficiles à contrôler par le traitement des symptômes et des maladies uniques. Ainsi, pour intervenir contre le déclin systémique et la dégradation de la santé liés au vieillissement, il est nécessaire de comprendre en profondeur le processus qui conduit à la dégénérescence des fonctions des cellules et des organes avec l’âge. Grâce à l’utilisation de modèles biologiques et de techniques pharmacologiques, les chercheurs ont découvert que le processus de vieillissement est régulable et que la modulation de certaines protéines peut raccourcir ou prolonger la durée de vie.

Parmi celles-ci, le complexe 1 de la cible mécanique de la rapamycine (mtorc1) régule le métabolisme anabolique des cellules en recevant des signaux de facteurs de croissance et de nutrition. Il a été démontré que l’inhibition du signal de la mtorc1 peut prolonger significativement la durée de vie de divers organismes. Cependant, la relation entre l’activation du signal de mtorc1 et la réduction de la durée de vie devient plus complexe dans des modèles biologiques plus avancés tels que les souris, en raison de l’apparition d’autres pathologies. Bien que certaines mutations génétiques entraînent l’activation du signal de mtorc1, certaines maladies spécifiques apparaissant précocement ont limité l’étude des mécanismes globaux du vieillissement.

Origine de l’étude

Cette étude a été réalisée par Ana Ortega-Molina, Cristina Lebrero-Fernández, Alba Sanz et al., principalement affiliés au Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) et au National Institute on Aging (NIA). Le papier a été publié dans le numéro du 25 avril 2024 de “Nature Aging”.

Procédure et détails de l’étude

Sujets et méthodes de recherche

La recherche a utilisé un modèle de souris exprimant des mutations activatrices de RagC, telles que s74n, considérées comme entraînant une activation modérée du signal de mtorc1. L’étude comprenait les étapes suivantes :

1. Édition génomique et établissement de modèles : Un modèle de souris RagC muté a été construit en utilisant la technique d’édition génomique, ces souris montrant une activation modérée du signal de mtorc1.
2. Analyse cellulaire et tissulaire : En évaluant l’activité du signal de mtorc1 et le niveau de phosphorylation des molécules en aval telles que s6k1 et tfeb dans différents tissus de souris, l’impact des mutations sur la pathologie et les activités physiologiques a été évalué.
3. Évaluations comportementales et physiologiques : Comprenant des tests de nage, des tests rotarod, la mesure de l’épaisseur de la peau et la densité osseuse, pour évaluer les changements de capacité physique et physiologiques des souris en vieillissant.
4. Mesure des indicateurs inflammatoires et de sénescence : Mesurage des facteurs inflammatoires dans le sang des souris et de l’activité de la β-galactosidase (sa-β-gal) dans les reins et le foie, ainsi que l’évaluation des marqueurs de sénescence tels que l’expression de cdkn1a (p21) et γ-H2AX dans les organes.
5. Analyse transcriptomique : Analyse des changements d’expression génétique dans les reins et le foie de souris âgées et jeunes à travers le séquençage ARN, révélant davantage le réseau régulateur génique.
6. Tests pharmacologiques et cellulaires : Comprend des expériences d’administration de la rapamycine pour observer son impact sur la durée de vie des souris RagC mutées et des expériences de transplantation de moelle osseuse évaluant les effets indépendants des cellules de moelle osseuse.

Résultats de l’étude

Les principales découvertes de l’étude incluent :

1. Réduction de la durée de vie et manifestations pathologiques : Les souris RagC mutées montrent une réduction évidente de la durée de vie d’environ 30 %. Ces souris présentent divers marqueurs de vieillissement : diminution de la coordination neuromusculaire, amincissement du cortex, réduction de la densité osseuse et augmentation de la pression artérielle.
2. Augmentation de l’inflammation et sénescence cellulaire : Les principales caractéristiques pathologiques des souris RagC mutées sont des lésions glandulaires et une inflammation myéloïde significative, observées par l’augmentation de l’expression de molécules inflammatoires et l’activation anormale des cellules myéloïdes. De plus, les marqueurs de sénescence cellulaire tels que l’activité sa-β-gal et l’expression de p21 augmentent dans les organes comme les reins.
3. Expériences de transplantation de moelle osseuse : Les expériences de transplantation de moelle osseuse révèlent que les cellules de moelle osseuse ne sont pas les facteurs directs de la réduction de la durée de vie, mais plutôt les lésions organiques présentes dans les souris mutées et la réaction inflammatoire myéloïde associée.
4. Limites de la thérapie à la rapamycine : Bien que la rapamycine puisse prolonger significativement la durée de vie des souris de type sauvage, elle n’a pas le même effet sur les souris RagC mutées, montrant qu’en présence de mutations, les dommages chroniques causés par les signaux de nutrition augmentés peuvent ne pas être réversibles.
5. Prolongation de la survie par inhibition de l’inflammation : Cibler les cellules myéloïdes à l’aide d’anticorps anti-Gr1 montre une réduction de la charge inflammatoire chez les souris RagC mutées et une extension de leur durée de vie.

Conclusion et importance

Selon les résultats de l’étude, une augmentation modérée des signaux nutritionnels via la voie mtorc1 a favorisé l’inflammation chronique et les lésions multi-organiques, réduisant ainsi la durée de vie des souris. L’étude révèle un processus de vieillissement en deux étapes : dommages organiques et inflammation myéloïde, processus atténué partiellement par l’inhibition de l’inflammation myéloïde. Les résultats fournissent une nouvelle perspective pour comprendre la relation entre les signaux nutritionnels, mtorc1 et le vieillissement, suggérant que le contrôle de l’inflammation myéloïde peut ralentir le déclin de la santé lié au vieillissement.

Points forts de l’étude

1. Première découverte : Une augmentation modérée des signaux nutritionnels peut influencer la durée de vie des souris via la voie mtorc1.
2. Découverte clé : L’importance de l’inflammation myéloïde dans le processus de promotion du vieillissement induit par les signaux nutritionnels.
3. Potentiel thérapeutique : Montre le potentiel d’allongement de la durée de vie en inhibant la réponse inflammatoire des cellules myéloïdes, en particulier des neutrophiles.

Évaluation globale

Cette étude révèle le lien crucial entre les signaux nutritionnels et la réduction de la durée de vie, soulignant le rôle clé de l’inflammation myéloïde dans ce processus et propose la possibilité de prolonger la durée de vie par le contrôle de l’inflammation myéloïde. Cela offre une nouvelle perspective pour comprendre le processus de vieillissement et des stratégies d’intervention potentielles.