Extension du phénotype des variations du nombre de copies impliquant NR0B1 (DAX1)

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Variations du nombre de copies Dysgénésie gonadique Gène NR0B1 DAX1 Troubles du développement sexuel 46,XY Analyse chromosomique par microréseau Dépistage prénatal

Cette étude vise à explorer la relation entre les variations du nombre de copies (CNV) impliquant le gène NR0B1 (DAX1) et la dysgénésie gonadique 46,XY. La dysgénésie gonadique 46,XY est un trouble du développement sexuel causé par une différenciation incomplète des gonades en testicules. Cette condition entraîne des organes génitaux externes féminins ou ambigus chez l’individu. Auparavant, cette maladie était considérée comme liée à la duplication du gène Nr0b1 dans la région Xp21.2 du chromosome X, mais une récente étude sur les variations structurelles complexes a montré que la maladie peut survenir même sans impliquer directement le gène Nr0b1. Cela suggère que le mécanisme par lequel les CNV dans la région Xp21.2 provoquent une dysgénésie gonadique 46,XY n’est pas encore pleinement compris.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Nathalie Veyt, Griet Van Buggenhout, Koen Devriendt, Kris Van Den Bogaert et Nathalie Brison, affiliés au Center for Human Genetics des University Hospitals Leuven-KU Leuven en Belgique, et publié en ligne dans l’European Journal of Human Genetics le 10 janvier 2024.

Détails de l’étude

Procédure de travail

Cette étude est basée sur la détection de CNV dans des cas provenant de trois familles, avec une analyse génétique et de biologie moléculaire. La procédure spécifique est la suivante : - Famille A : Tests génétiques effectués sur des fœtus jumeaux monochoriaux biamniotiques (MCDA) féminins pendant la grossesse. Un fœtus a été diagnostiqué avec une duplication de 1,1 Mb de Xp21.2, incluant le gène Nr0b1, héritée du père qui avait des problèmes de fertilité. - Famille B : Une duplication de Nr0b1 a été découverte par dépistage prénatal non invasif (DPNI) chez une mère lors d’une grossesse avec un fœtus masculin. L’analyse chromosomique a confirmé une duplication de 712 kb de Xp21.2, héritée de la mère, aboutissant à la naissance d’un garçon en bonne santé. - Famille C : Une duplication de 468 kb de Xp21.2 a été découverte par DPNI chez une femme de 28 ans lors de sa première grossesse. L’analyse par micropuce chromosomique a confirmé que la duplication provenait de la mère. Une grossesse ultérieure par FIV-DPI a évité la transmission de la duplication, résultant en la naissance d’un garçon en bonne santé.

L’analyse expérimentale combine l’analyse par micropuce, les tests génétiques et le dépistage prénatal non invasif (DPNI) pour fournir des informations précises sur les variations du nombre de copies de gènes. Les équipements utilisés incluent les systèmes Illumina HiSeq4000 ou NovaSeq, avec une analyse des données par des méthodes bioinformatiques personnalisées.

Principaux résultats

Les résultats de l’étude montrent que : 1. Le père de 38 ans de la famille A est porteur d’une duplication de Nr0b1, source de ses problèmes de fertilité. 2. La mère de la famille B porte également une duplication de Nr0b1, tout comme ses deux fils en bonne santé. 3. La mère de la famille C porte une duplication de Nr0b1, qui est une variation de novo.

Dans les trois familles, les enfants porteurs de la duplication du gène Nr0b1 sont des garçons en bonne santé, sans symptômes significatifs de dysgénésie gonadique. Contrairement à tous les cas précédemment rapportés impliquant des malformations génitales féminines ou ambiguës, c’est la première fois que la présence d’une duplication de Nr0b1 est rapportée chez des hommes phénotypiquement normaux.

Conclusion et signification

Cette étude élargit le spectre phénotypique associé aux variations du nombre de copies du gène Nr0b1, fournissant une référence importante pour les cliniciens dans le conseil et la prise de décision prénatale. Alors que tous les CNV de Xp21.2 précédents étaient associés à une dysgénésie gonadique 46,XY, cette étude identifie pour la première fois que les duplications de Nr0b1 peuvent également exister chez des hommes normaux, potentiellement avec seulement des problèmes de fertilité. Cela fournit une référence pour le dépistage et le conseil génétique, et souligne particulièrement la nécessité de ces découvertes dans le contexte du dépistage prénatal chez les femmes en bonne santé.

Points forts de l’étude

  • Première déclaration : Première déclaration de la présence de duplications du gène Nr0b1 chez trois hommes phénotypiquement normaux.
  • Élargissement du spectre phénotypique : Élargit le spectre phénotypique associé à Nr0b1, remettant en question les observations précédentes limitées aux cas de troubles du développement sexuel.
  • Valeur clinique importante : Implications significatives pour le conseil et la prise de décision, en particulier dans le contexte prénatal.

Suggestions pour des recherches futures

Les futures recherches pourraient se concentrer sur l’exploration des mécanismes de régulation de l’expression du gène Nr0b1 et de son impact spécifique sur le développement gonadique. De plus, un suivi à long terme des problèmes de fertilité chez les hommes porteurs de duplications Nr0b1 pourrait permettre d’évaluer davantage leur impact potentiel sur la fertilité.

Signification et valeur

Cette étude fait progresser considérablement notre compréhension de l’association entre le gène NR0B1 et la dysgénésie gonadique 46,XY, offrant une nouvelle perspective sur cette variation génétique dans un contexte sain et proposant des conseils pratiques pour la pratique clinique. Ce type de recherche aide non seulement à comprendre la fonction et la régulation de l’expression des gènes, mais fournit également une base importante pour le dépistage génétique et le conseil génétique.