KMT2A再構成再発または難治性急性白血病におけるRevumenibの有効性と安全性

血液学 腫瘍学 医学
Revumenib KMT2A再構成 急性白血病 再発 難治性 安全性 有効性

学術的背景

急性白血病（Acute Leukemia）は、造血細胞の遺伝子変異によって引き起こされる悪性血液疾患であり、造血過程における分化阻害と細胞増殖の制御不能が特徴です。特に、KMT2A遺伝子の再構成（KMT2A-rearranged, KMT2Ar）は、小児および成人の急性白血病において最大10%の頻度で発生し、特定の乳幼児および小児の急性白血病においてより高い発生率を示します。KMT2Ar白血病は、薬剤耐性と不良な予後と関連しており、特に複数回の治療を受けた患者の寛解率は極めて低いです。現在、KMT2Ar白血病に対する標的治療は承認されておらず、患者は主に従来の化学療法やVenetoclax併用療法に依存していますが、その効果は限定的です。

Meninタンパク質は、KMT2Ar白血病の病態形成において重要な役割を果たし、KMT2Aタンパク質複合体と結合してHOX遺伝子の発現を促進し、白血病の発生を駆動します。臨床前研究では、Menin-KMT2A相互作用の阻害がこの異常な遺伝子発現を逆転させ、造血分化を促進し、抗白血病効果をもたらすことが示されています。このメカニズムに基づき、Revumenibは、経口投与可能な小分子Menin-KMT2A相互作用阻害剤として、初期の臨床試験において良好な安全性と予備的な有効性を示しています。

論文の出典

本論文は、Ghayas C. Issa、Ibrahim Aldossら、The University of Texas MD Anderson Cancer Center、City of Hope National Medical Center、Memorial Sloan Kettering Cancer Centerなど、複数の研究機関の研究者によって共同執筆されました。この研究は2024年8月9日にJournal of Clinical Oncologyに掲載され、タイトルは“Menin Inhibition with Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101)”です。

研究の流れ

研究デザイン

AUGMENT-101は、KMT2ArまたはNPM1変異を有する再発/難治性（R/R）白血病患者におけるRevumenibの有効性と安全性を評価するためのI/II期、オープンラベル、用量増加および拡張研究です。本論文では、II期登録部分の結果を報告しています。研究は5か国の22の臨床センターで実施され、患者は30日以上でKMT2Ar急性白血病またはNPM1変異を伴うAMLを有する者が対象でした。Revumenibは12時間ごとに163 mg（体重<40 kgの患者は95 mg/m²）で経口投与され、強力なシトクロムP450阻害剤と併用され、28日周期で治療が行われました。

患者の選定

研究には94名の患者が登録され、中央値年齢は37歳（範囲：1.3-75歳）で、うち78名がAML、14名がALL、2名が混合表現型急性白血病（MPAL）でした。患者はすべて複数回の治療を受けており、43.6%の患者が3回以上の治療を受けていました。

主要エンドポイント

研究の主要エンドポイントは、完全寛解（CR）または部分血液学的回復を伴う完全寛解（CRh）率、およびRevumenibの安全性と忍容性でした。副次エンドポイントには、全体的な応答率（ORR）、応答持続期間、および全生存期間（OS）が含まれました。

データ分析

研究はSimonの二段階デザインを採用し、64名の成人患者においてCR + CRh率を評価することを計画し、38名の患者において事前に設定された無効性分析を行いました。最初の38名の患者で5例以上の応答が観察された場合、登録を継続しました。

主な結果

安全性

94名の患者のうち、93名（98.9%）が治療関連の有害事象（AE）を経験し、最も一般的なAEは発熱性好中球減少症（37.2%）、分化症候群（16.0%）、およびQT延長（13.8%）でした。14名の患者（14.9%）がAEにより死亡しました。

有効性

57名の有効性評価可能な患者において、CR + CRh率は22.8%（95% CI, 12.7-35.8）であり、事前に設定された10%の無効仮説を上回りました（p = 0.0036）。全体的な応答率は63.2%（95% CI, 49.3-75.6）で、15名の患者（68.2%）で残存病変が検出されませんでした。

応答持続期間

CR + CRhの中央値持続期間は6.4か月（95% CI, 3.4-未到達）で、中央値全生存期間は8.0か月（95% CI, 4.1-10.9）でした。

結論

Revumenibは、KMT2Ar再発/難治性急性白血病患者において高い寛解率と予測可能な安全性を示しました。研究結果は、Revumenib単剤療法がこれらの患者に対して現在の治療を超える臨床的ベネフィットを提供することを示唆しています。さらに、Revumenibの忍容性は良好で、分化症候群やQT延長などのAEは効果的に管理されました。

研究のハイライト

  1. 重要な発見：Revumenibは、KMT2Ar白血病患者において特に複数回の治療を受けた患者において、CR + CRh率が22.8%と顕著な寛解率を示しました。
  2. 革新性：これは、KMT2Ar白血病患者を対象としたこれまでで最大規模の標的治療研究であり、Menin阻害剤がこの患者集団において臨床的価値を持つことを初めて証明しました。
  3. 応用の展望：Revumenibの有効性と安全性は、将来の併用療法、特にBCL2またはFLT3阻害剤との併用における基盤を提供します。

研究の意義

本研究は、KMT2Ar再発/難治性急性白血病患者に対して新たな治療選択肢を提供し、Revumenibの高い寛解率と予測可能な安全性は、この患者集団にとって重要な治療手段となります。さらに、研究結果は、新たに診断されたAML患者におけるRevumenibの有効性を探るための基盤となります。