FAPIのモル線量がマウス同系腫瘍モデルにおけるターゲットPETイメージングおよび治療に与える影響

2025-02-01 Sat
モル線量ターゲットイメージングマウスモデル放射線療法 FAPI がん関連線維芽細胞前臨床研究
背景紹介近年、癌症の診断と治療の分野では顕著な進展が見られ、特に分子イメージングやターゲット型放射線治療に基づく技術が注目されています。その中で、間葉性細胞活性化タンパク質（Fibroblast Activation Protein, FAP）は、腫瘍微小環境で高度に発現するバイオマーカーとして広く注目されています。FAPは主に腫瘍随伴線維芽細胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）で発現しており、CAFsは腫瘍の増殖、浸潤、および転移において重要な役割を果たしています。したがって、FAPは腫瘍診断および治療の重要なターゲットとなっています。
しかしながら、FAPを標的とした放射性リガンド（FAP Inhibitors, FAPIs）は前臨床および臨床研究で大きな可能性を示しているものの、前臨床研究においては、腫瘍モデルのFAP発現レベルが相対的に低いため、低モル活性の放射線標識FAPIsを使用する際には画像品質が低下しやすく、飽和効果が発生しやすくなります。また、FAPIのモル用量がPETイメージングや放射線治療の効果にどのように影響するかは現時点で不明確です。そこで、本研究はFAPIモル用量がFAP標的PETイメージングおよび放射線治療に及ぼす影響を検討し、前臨床研究の信頼性および再現性を高めることを目的としています。
論文情報この論文はLuoxia Liu、Yifan Shi、Shujie Heらの研究チームによって執筆され、華中科技大学同済医学院附属同済病院核医学科および国家重大公共衛生事件医学センターに所属する研究者が参加しました。論文は2025年にEuropean Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging誌に掲載されました。
研究プロセスと結果1. 放射線標識FAPIの作製と品質管理研究ではまず、FAPI-04を標識するため、68Gaや177Luなどの異なる放射性核種およびDOTAGAなどのキレート剤を使用しました。標識プロセスを最適化する中で、研究チームは陰イオン交換カートリッジ（QMA）吸着法を採用し、未標識のFAPI前駆体を除去しました。これにより、放射線標識FAPIの表面モル活性（Apparent Molar Activity, AM）が向上しました。実験の結果、QMA吸着後、冷FAPI前駆体の紫外線吸収ピークは大幅に減少し、対照的に放射線標識FAPIの放射線ピークはわずかに低下しただけであり、QMA吸着法が表面モル活性を向上させる効果的な方法であることが示されました。
2. 細胞結合実験FAPI-04とFAPの特異的結合を検証するため、細胞結合実験が行われました。4T1およびU87MG細胞株が使用され、4T1細胞はFAPを発現せず、U87MG細胞では顕著なFAP発現が確認されました。実験の結果、[68Ga]Ga-FAPI-04がFAPに特異的に結合することが確認され、4T1細胞由来の腫瘍モデルにおいても腫瘍形成における小鼠FAP（muFAP）が主にCAFsに局在していることが示されました。
3. PET/CTイメージングと生体内分布研究研究では、[68Ga]Ga-FAPI-04を使用して4T1腫瘍モデルの小鼠でPET/CTイメージングを実施し、FAPI-04のモル用量が腫瘍および臓器摂取に与える影響を分析しました。その結果、FAPI-04のモル用量が増加するにつれて、腫瘍、関節、脊椎への摂取が徐々に低下し、勾配的な阻害効果が見られました。シグモイド曲線を適用した解析では、腫瘍および臓器の摂取量がFAPI-04のモル用量と有意な相関を持つことが示されました。また、生体内分布研究では、低モル用量のFAPI-04は腫瘍および骨関節系において高い摂取を示し、高モル用量では腫瘍摂取が大幅に低下しました。
4. 標的型放射線治療の実験さらに、[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2を異なるモル用量で使用した治療効果について評価しました。実験の結果、高モル用量と低モル用量の[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2のいずれも4T1腫瘍の成長を抑制しましたが、低モル用量の治療効果がより顕著であることが示されました。生体内分布および放射自動画像は、低モル用量の[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2が腫瘍内でより高い蓄積を示すことで治療効果を向上させることをさらに明らかにしました。
5. 異なる腫瘍モデルでのPETイメージング研究チームは、Huh7、Hepa1-6、PC3、およびMC38などの複数の腫瘍モデルについて[68Ga]Ga-FAPI-04を用いたPETイメージングを実施しました。結果として、これらの腫瘍モデルはいずれも顕著な腫瘍および骨関節摂取を示し、多様な腫瘍モデルにおいてFAPI PETイメージングの再現可能性と信頼性が確認されました。
結論と意義本研究は、FAPIのモル用量がFAP標的PETイメージングおよび放射線治療に対して顕著な影響を持つことを明らかにしました。低モル用量のFAPIは腫瘍摂取の特異性を高め、イメージングおよび放射線治療の効果を向上させます。また、前臨床研究において、放射線標識FAPIのモル用量を正確に制御することが、実験の信頼性および再現性を高めるために重要であることを強調しました。さらに、QMA吸着法は放射線標識FAPIの調製のための新しいアプローチを提供し、今後の前臨床および臨床研究において広く利用される可能性があります。
研究のポイントFAPIモル用量がイメージングと治療に与える影響を初めて体系的に研究：本研究は、前臨床モデルにおいてFAPIモル用量がPETイメージングおよび放射線治療の結果に与える影響を体系的に検討し、この分野における研究の空白を埋めました。
QMA吸着法によるFAPI表面モル活性の向上：研究チームが開発したQMA吸着法は、放射線標識FAPIの表面モル活性を効率的に向上させることを実証し、放射性薬剤の調製に新たな可能性を開きました。
異なる腫瘍モデルでのFAPIイメージング信頼性を検証：複数の腫瘍モデルで行った検証により、FAPI PETイメージングの再現性と信頼性を示し、腫瘍診断および治療におけるFAPIの応用を強力に裏付けました。
その他の価値ある情報研究では、FAPが骨関節系の生理的な高発現を示すことも明らかにされており、これがマウスモデルにおけるFAPI PETイメージングで骨関節の摂取が高い理由である可能性を示唆しました。この発見は、マウスモデルでFAPI PETイメージングを評価する際にFAPの生理的発現差異を考慮すべきであることを示しています。さらに、研究チームは単一細胞RNAシーケンシングのデータベースを用いて、骨髄間葉系細胞におけるFAPの高発現を検証し、骨関節系でのFAPの生理的役割をさらに明らかにしました。
この研究は、FAP標的PETイメージングおよび放射線治療の前臨床研究において重要な理論的根拠と実践的指針を提供し、科学的価値および応用の可能性を持っています。