マイクロバイオームの異常、好中球の募集、および中皮細胞の間葉転移が結腸直腸癌の腹膜転移を促進する

2025-04-13 Sun
背景紹介大腸癌（colorectal cancer, CRC）は、世界的に見ても発症率と死亡率が高い悪性腫瘍の一つです。統計によると、2020年には世界で約187万例の新規大腸癌症例が報告され、そのうち91.5万人が死亡しました。大腸癌の腹膜転移（peritoneal metastasis, PM）は一般的な転移経路の一つで、初回手術時に約5%の患者で腹膜転移が確認され、予後は非常に悪く、未治療の場合の中央生存期間はわずか5ヶ月です。現在、腫瘍減量手術と腹腔内温熱化学療法の併用が唯一の根治的治療法とされていますが、再発率は50%から90%にのぼります。したがって、腹膜転移の病理生物学的メカニズムを深く理解し、新たな治療ターゲットを探求することが、現在の研究において急務となっています。
近年、単細胞RNAシーケンシング（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技術の急速な発展により、腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）の異質性を研究するための新たな機会が提供されています。この技術を用いることで、研究者は腫瘍およびその転移巣における細胞構成を包括的に解析し、腫瘍の進行と転移の鍵となるメカニズムを明らかにすることができます。本研究は、scRNA-seq技術を活用し、機能実験と組み合わせることで、大腸癌腹膜転移の分子メカニズム、特に微生物叢の乱れ、好中球のリクルート、および間皮細胞の間葉系転換（mesenchymal transition）の役割を探求することを目的としています。
論文の出典本論文は、復旦大学附属腫瘍医院、北京大学、City of Hope総合がんセンターなど、複数の機関からなる研究チームによって共同で執筆され、主な著者にはQingguo Li、Yiwei Xiao、Lingyu Hanなどが含まれます。論文は2025年3月に『Nature Cancer』誌に掲載され、タイトルは「Microbiome dysbiosis, neutrophil recruitment and mesenchymal transition of mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of colorectal cancer」です。
研究のプロセスと結果1. 単細胞RNAシーケンシングによる大腸癌および腹膜転移の細胞地図の解明研究チームはまず、未治療の大腸癌患者12名に対して単細胞RNAシーケンシングを行い、原発性大腸癌、腹膜転移巣、肝転移巣、およびそれに隣接する正常組織を含む合計48のサンプルを分析しました。10x Genomics技術を活用し、研究チームは316,069個の単細胞の高品質なトランスクリプトームデータを取得し、大腸癌および腹膜転移の単細胞地図を構築しました。
細胞は8つの主要なカテゴリーに分類されました：上皮細胞、T/NKリンパ球、B細胞、形質細胞、骨髄系細胞、好中球、肥満細胞、および間質細胞。さらに細分化することで、さまざまな細胞サブタイプ、例えば異なるタイプの好中球、マクロファージ、線維芽細胞などが発見されました。比較分析を通じて、研究チームは腹膜転移巣において間質細胞が顕著に増加し、一方で肥満細胞と好中球が相対的に減少していることを明らかにしました。
2. 大腸癌および腹膜転移における好中球の分布の違い研究チームは、大腸癌の微小環境において好中球が顕著に増加している一方、腹膜転移巣では好中球が減少していることを発見しました。受容体-リガンド相互作用ネットワークの分析を通じて、研究チームは大腸癌における好中球リクルートの主要なメカニズムを明らかにしました：上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞などがCXCL1/2/3/6/8などのケモカインを発現し、CXCR2/4+好中球を引き寄せます。さらに、大腸癌の微小環境における好中球はNLPR3を高発現しており、細菌感染を感知することでリクルートされている可能性が示唆されました。
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術を用いて、研究チームは大腸癌組織中に大量の細菌が浸潤していることを確認し、腸内細菌叢の乱れが好中球のリクルートと密接に関連していることを示しました。さらに、機能実験を通じて、大腸癌における好中球は腫瘍促進性の表現型を示す一方、腹膜転移巣における好中球は抗腫瘍性の特性を示すことが明らかになりました。
3. 腹膜転移における間皮細胞の間葉系転換の役割研究チームは、腹膜転移巣における悪性細胞が顕著な間葉系転換の特徴を示し、間皮細胞の間葉系転換（mesothelial-to-mesenchymal transition, MMT）と密接に関連していることを発見しました。単細胞RNAシーケンシングと機能実験を通じて、研究チームは間皮細胞が腹膜転移の過程で線維芽細胞に転換し、腫瘍細胞の浸潤と転移を促進することを確認しました。
さらに、研究チームは間皮細胞の間葉系転換が腫瘍細胞との直接的な相互作用と密接に関連していることを発見しました。共培養実験を通じて、研究チームは間皮細胞と腫瘍細胞の共転換現象を確認し、その潜在的分子メカニズムを明らかにしました。
4. 抗メソテリン抗体による腹膜転移抑制の可能性間皮細胞の間葉系転換が腹膜転移において重要な役割を果たすことを踏まえ、研究チームは抗メソテリン抗体（anti-MSLN）の治療可能性を探求しました。in vitroおよびin vivo実験を通じて、研究チームは抗メソテリン抗体が間皮細胞の間葉系転換を著しく抑制し、腹膜転移の進行を効果的に阻害することを確認しました。
研究の結論と意義本研究は、単細胞RNAシーケンシング技術を活用し、機能実験と組み合わせることで、大腸癌腹膜転移の分子メカニズム、特に微生物叢の乱れ、好中球のリクルート、および間皮細胞の間葉系転換の役割を明らかにしました。研究結果は、大腸癌における好中球が腫瘍促進性の表現型を示す一方、腹膜転移巣における好中球は抗腫瘍性の特性を示すことを示しています。さらに、間皮細胞の間葉系転換が腹膜転移において重要な役割を果たし、抗メソテリン抗体が腹膜転移の進行を効果的に抑制することが明らかになりました。
本研究の科学的価値は、大腸癌腹膜転移の分子メカニズムを深く解明し、新たな治療戦略の開発に理論的基盤を提供した点にあります。さらに、本研究は、エンジニアリングされた好中球の利用や間皮細胞の間葉系転換を標的とした腫瘍治療の潜在的な戦略を提案し、臨床応用において重要な展望を開きました。
研究のハイライト単細胞RNAシーケンシングによる大腸癌および腹膜転移の細胞地図の解明：大規模な単細胞RNAシーケンシングを通じて、研究チームは大腸癌および腹膜転移の単細胞地図を構築し、腫瘍微小環境の異質性を明らかにしました。
大腸癌および腹膜転移における好中球の分布の違い：研究チームは大腸癌における好中球が腫瘍促進性の表現型を示す一方、腹膜転移巣における好中球は抗腫瘍性の特性を示すことを発見し、腫瘍進行における好中球の二重の役割を明らかにしました。
腹膜転移における間皮細胞の間葉系転換の鍵となる役割：研究チームは間皮細胞が腹膜転移の過程で線維芽細胞に転換し、腫瘍細胞の浸潤と転移を促進することを確認し、腹膜転移のメカニズムを理解する新たな視点を提供しました。
抗メソテリン抗体による腹膜転移抑制の可能性：in vitroおよびin vivo実験を通じて、研究チームは抗メソテリン抗体が腹膜転移の進行を著しく抑制することを確認し、新たな治療戦略の開発に実験的基盤を提供しました。
その他の価値ある情報本研究は、大腸癌における腸内細菌叢の乱れが好中球のリクルートと密接に関連していることを発見し、腫瘍進行における微生物叢の重要な役割を示唆しました。さらに、研究チームはエンジニアリングされた好中球を利用した腫瘍治療の潜在的な戦略を提案し、腫瘍免疫治療に新たな視点を提供しました。
本研究は、多層的な実験設計と深いデータ分析を通じて、大腸癌腹膜転移の分子メカニズムを解明し、新たな治療戦略の開発に重要な理論的基盤と実験的サポートを提供しました。