切除不能局所進行食道扁平上皮癌患者に対する根治的化学放射線療法後のアテゾリズマブ投与－多施設共同第2相試験（EPOC1802）

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アテゾリズマブ 食道扁平上皮癌 化学放射線療法 免疫療法 切除不能腫瘍

背景紹介

食道癌は世界で7番目に多いがんであり、がん関連死の第6位の原因となっており、年間50万人以上の死亡を引き起こしています。食道扁平上皮癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）は食道癌の主要なタイプの一つで、特にアジア地域での発生率が高いです。局所進行性かつ切除不能なESCC患者に対して、プラチナ製剤に基づく根治的化学放射線療法（Definitive Chemoradiotherapy, DCRT）が標準治療となっています。しかし、DCRTは治療において一定の効果を発揮しているものの、完全寛解率（Complete Response Rate, CRR）は依然として低く、11%-25%にとどまり、患者の生存期間が短くなっています。そのため、患者の完全寛解率と生存率を向上させるための新しい治療戦略の模索が急務となっています。

近年、免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）は、特に進行がんの治療において、顕著な進展を遂げています。Atezolizumabは抗PD-L1抗体であり、さまざまながんにおいて良好な抗腫瘍効果を示しています。しかし、切除不能な局所進行性ESCC患者におけるその効果はまだ明確ではありません。そこで、研究者らはこの多施設共同、単群の第II相臨床試験を実施し、DCRT後のAtezolizumabの有効性と安全性を評価することを目的としました。

論文の出典

この研究は、日本の国立がん研究センター東病院、国立がん研究センター中央病院、埼玉県立がんセンター、がん研究会がん研究所病院、静岡県立がんセンター、愛知県がんセンターなど、複数の機関の研究者らによって共同で行われました。研究結果は2025年3月に『Nature Cancer』誌に掲載され、タイトルは「Atezolizumab following definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma – a multicenter phase 2 trial (EPOC1802)」です。

研究の流れ

1. 研究デザインと患者募集

この研究は第II相、多施設共同、単群臨床試験であり、切除不能な局所進行性ESCC患者40名を募集しました。これらの患者は日本の7つの医療センターから集められ、全員がDCRTを受けました。研究の主要エンドポイントは確認済み完全寛解率（Confirmed Complete Response Rate, CCR）であり、副次エンドポイントは無増悪生存期間（Progression-Free Survival, PFS）、全生存期間（Overall Survival, OS）、および有害事象（Adverse Events, AEs）の発生率でした。

2. 治療プロトコル

患者はまず、シスプラチン（Cisplatin）と5-フルオロウラシル（5-FU）を2サイクル併用し、60 Gyの放射線療法を受けました。DCRT終了後、患者はAtezolizumab単剤治療を開始し、3週間ごとに投与を12ヶ月間（最大17回）継続しました。治療中、研究者らは患者の腫瘍組織と末梢血サンプルを複数回採取し、免疫反応の動的変化を評価しました。

3. バイオマーカー分析

予測的バイオマーカーを探索するため、研究者らは治療前、DCRT後、および最初のAtezolizumab治療4週後に腫瘍組織と血液サンプルを採取しました。全エクソームシーケンシング（Whole-Exome Sequencing, WES）、RNAシーケンシング（RNA-Seq）、フローサイトメトリー（Flow Cytometry, FCM）、および多重免疫組織化学（Multiplex Immunohistochemistry, mIHC）などの手法を用いて、腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）における免疫細胞浸潤と遺伝子発現の変化を分析しました。

4. データ分析

研究者らは、遺伝子セットエンリッチメント分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）および単一サンプル遺伝子セットエンリッチメント分析（Single-Sample Gene Set Enrichment Analysis, ssGSEA）などの手法を用いて、免疫関連遺伝子セットの発現変化を評価しました。さらに、フローサイトメトリーと多重免疫組織化学技術を用いて、腫瘍浸潤リンパ球（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）および末梢血単核球（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）の表現型変化を分析しました。

主な結果

1. 完全寛解率

主要解析コホートでは、最初の38名の患者の確認済み完全寛解率は42.1%（90%信頼区間：28.5%-56.7%）でした。この結果は研究の主要エンドポイントを達成し、AtezolizumabがDCRT後に良好な抗腫瘍効果を示すことを示しています。

2. 生存期間分析

全40名の患者の中位無増悪生存期間は3.2ヶ月で、12ヶ月無増悪生存率は29.6%でした。予備的な中位全生存期間は31.0ヶ月で、12ヶ月全生存率は65.8%でした。これらの結果は、Atezolizumab治療が患者の生存期間を有意に延長したことを示しています。

3. 免疫反応分析

研究では、DCRTが腫瘍細胞中のインターフェロン（Interferon, IFN）反応および抗原提示関連遺伝子の発現を著しく増加させ、同時に腫瘍微小環境中の抗原提示細胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）およびエフェクターT細胞の浸潤を増加させることが明らかになりました。Atezolizumab治療はこれらの免疫反応をさらに増強し、特に完全寛解を達成した患者では、CD8+ T細胞中のPD-1発現の割合が著しく増加しました。

4. バイオマーカー

研究者らは、腫瘍変異負荷（Tumor Mutational Burden, TMB）およびPD-L1発現レベルが治療効果と有意な関連性を持たないことを発見しました。しかし、腫瘍微小環境中のPD-1+ CD8+ T細胞の割合および制御性T細胞（Regulatory T Cells, Tregs）の割合が治療効果と有意に関連していることがわかりました。さらに、特定の遺伝子変異（EGFR、PIK3CA、PTEN、KEAP1など）および上皮間葉転換（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）表現型が治療抵抗性と関連していることも明らかになりました。

結論と意義

この研究は、AtezolizumabがDCRT後の切除不能な局所進行性ESCC患者に対して良好な治療効果を示し、患者の完全寛解率と生存期間を著しく向上させたことを示しています。さらに、研究は腫瘍微小環境中の免疫反応の動的変化を明らかにし、将来の新しい免疫治療戦略の開発に重要な基盤を提供しました。

研究のハイライト

  1. 革新的な治療プロトコル：この研究は、AtezolizumabがDCRT後の効果を初めて評価し、切除不能な局所進行性ESCC患者に新しい治療選択肢を提供しました。
  2. 深い免疫反応分析：多層的な解析を通じて、研究者らはDCRTおよびAtezolizumabが腫瘍微小環境中の免疫反応に及ぼす影響を詳細に明らかにし、免疫治療のメカニズムを理解するための新しい視点を提供しました。
  3. 予測的バイオマーカー：研究では、腫瘍微小環境中のPD-1+ CD8+ T細胞およびTregsの割合が治療効果と有意に関連していることがわかり、個別化治療のための潜在的なバイオマーカーを提供しました。

その他の貴重な情報

この研究では、特定の遺伝子変異およびEMT表現型が治療抵抗性と関連していることも発見され、これらのメカニズムをターゲットにした新しい治療戦略の開発が示唆されました。さらに、研究者らは、より広範な患者集団におけるAtezolizumabの有効性を検証するために、第III相ランダム化比較試験をさらに実施することを推奨しています。

この研究は、切除不能な局所進行性ESCC患者の治療に新たな希望をもたらし、将来の免疫治療の発展に重要な基盤を築きました。