好中球が腫瘍細胞と物理的に相互作用し、乳癌の攻撃性を促進するシグナリングニッチを形成する

2025-04-13 Sun
学術的背景乳がんは、世界中の女性の中で最も一般的な悪性腫瘍の一つであり、その発症メカニズムは複雑で、さまざまな細胞タイプとシグナル経路の相互作用が関与しています。近年、腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）ががんの進行において重要な役割を果たすことが注目されています。好中球（Neutrophils）は免疫系の重要な構成要素ですが、腫瘍微小環境におけるその機能は完全には解明されていません。一部の研究では、好中球が腫瘍の成長や転移を促進する可能性が示唆されていますが、乳がんにおける具体的な作用メカニズムはまだ不明です。したがって、好中球と腫瘍細胞間の相互作用を深く研究することは、乳がんの進行メカニズムを解明し、新しい治療戦略を開発する上で重要な意義を持ちます。
論文の出典本論文は、イスラエルのテルアビブ大学（Tel Aviv University）のSandra Camargo、Ori Moskowitzらを中心とする研究チームによって執筆され、オランダ王立芸術科学アカデミー（Hubrecht Institute）やワイツマン科学研究所（Weizmann Institute of Science）などが協力しています。論文は2025年3月に『Nature Cancer』誌に掲載され、タイトルは「Neutrophils physically interact with tumor cells to form a signaling niche promoting breast cancer aggressiveness」、DOIは10.1038/s43018-025-00924-3です。
研究のプロセスと結果研究デザイン研究チームは、ヒトの乳がんの異なる段階（増生、早期がん化、後期がん化、転移）を模倣できるトランスジェニックマウスモデル（MMTV-PyMT）を使用しました。マウスの乳腺組織をさまざまな発達段階とがん化段階で単細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）および物理的相互作用細胞シーケンス（PIC-seq）によって分析し、乳腺組織における細胞の多様性と細胞間のコミュニケーションを体系的に調査しました。
細胞タイプと動態変化研究チームはまず、マウスの乳腺組織中の免疫細胞と非免疫細胞を包括的に単細胞シーケンス分析し、合計16,778個のCD45+免疫細胞と12,783個のCD45-非免疫細胞をシーケンスしました。クラスタリング分析を通じて、単球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、好塩基球、好中球など、さまざまな免疫細胞と非免疫細胞タイプを特定しました。血管微小環境では、内皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞なども特定されました。
乳腺の発達とがん化の過程において、好中球は初期の発達段階で一時的に現れ、後期がん化段階で再び出現し、腫瘍細胞と物理的に相互作用することが観察されました。PIC-seq分析を通じて、好中球と腫瘍細胞の物理的相互作用が、腫瘍細胞の増殖と浸潤能力を著しく増加させ、内皮細胞の増殖と血管新生を促進することが明らかになりました。
好中球の多様性乳腺組織における好中球の機能をより深く理解するため、研究チームはCD45+Ly6G+好中球を単細胞シーケンスし、7つの異なる好中球状態を特定しました。これらの状態には、初期発達に関連するcystatin-high好中球やyoung好中球、およびがん化に関連するMHC-II好中球、PTGS2+好中球、腫瘍関連好中球（TANs）が含まれます。特に、TANsは後期がん化段階で顕著に増加し、乳がん患者の低い生存率と関連していました。
シグナルネットワーク分析PIC-seqとリガンド-受容体分析を統合することで、研究チームは好中球と腫瘍細胞間のシグナルネットワークを解明しました。研究によると、好中球はVEGFAやOSMなどの血管新生促進因子を分泌し、腫瘍細胞と血管内皮細胞と複雑なシグナルネットワークを形成し、腫瘍の増殖と浸潤を促進します。さらに、腫瘍活性化マクロファージはCCL3などのケモカインを分泌し、好中球を腫瘍微小環境にリクルートすることが明らかになりました。
機能検証好中球と腫瘍細胞の物理的相互作用の機能を検証するため、研究チームは体外共培養実験とスクラッチアッセイを実施しました。結果は、好中球と腫瘍細胞の物理的相互作用が腫瘍細胞の浸潤能力を著しく増加させる一方、この相互作用を阻害すると腫瘍細胞の浸潤が抑制されることを示しました。さらに、体内実験では、好中球の枯渇が腫瘍細胞と内皮細胞の増殖能力を著しく低下させることが確認されました。
研究の結論本研究は、単細胞シーケンスと物理的相互作用細胞シーケンスを用いて、好中球が乳がんの進行において重要な役割を果たすことを明らかにしました。研究によると、好中球と腫瘍細胞の物理的相互作用は腫瘍の増殖、浸潤、血管新生を促進し、乳がん患者の低い生存率と関連しています。これらの発見は、乳がん治療のための新しい潜在的なターゲットを提供し、腫瘍微小環境における好中球の重要な役割を明らかにしました。
研究のハイライト革新的な手法：本研究は、単細胞シーケンスと物理的相互作用細胞シーケンスを初めて組み合わせ、乳腺組織における細胞の多様性と細胞間のコミュニケーションを体系的に分析しました。
重要な発見：好中球と腫瘍細胞の物理的相互作用が腫瘍の増殖、浸潤、血管新生を著しく促進することが明らかになり、乳がん治療のための新しい潜在的なターゲットを提供しました。
臨床的意義：好中球が乳がんの進行において重要な役割を果たすことが明らかになり、好中球関連遺伝子発現が乳がん患者の低い生存率と関連していることが示され、乳がんの予後評価のための新しいバイオマーカーを提供しました。
研究の価値本研究は、腫瘍微小環境における好中球の役割に対する理解を深めるだけでなく、乳がんの治療と予後評価のための新しい視点と潜在的なターゲットを提供しました。好中球と腫瘍細胞間の複雑なシグナルネットワークを解明することで、腫瘍微小環境を標的とした治療戦略の開発に重要な基盤を築きました。