反復する社会的ストレスは、ストレス感受性の成体雄ラットの後内側扁桃体ニューロン活動を増加させる

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反復する社会的ストレスが雄ラットの後内側扁桃体ニューロン活動に与える影響

背景紹介

社会的ストレスは、社会的行動とメンタルヘルスにおいて重要な役割を果たします。長期的な社会的ストレスは、個体の行動の変化を引き起こすだけでなく、不安症やうつ病などの精神的疾患の発症とも密接に関連しています。内側扁桃体（medial amygdala, MeA）は、脳内で社会的情報を処理する重要な領域であり、攻撃性、テリトリー行動、交尾、母性行動など、さまざまな社会的行動を調節しています。しかし、社会的ストレスがMeAニューロン活動にどのように影響するかについての具体的なメカニズムは、まだ十分に研究されていません。

これまでの研究では、MeAが社会的行動において重要な役割を果たすことが示されていますが、社会的ストレスに対する応答メカニズムは不明です。特に、後内側扁桃体（posterior medial amygdala, MeAP）およびその亜核（後背側亜核MeAPdなど）は、社会的関与において顕著な役割を果たしており、MeAPは、後部終紋床核（pBNST）や腹内側視床下部（VMH）など、社会的機能を持つ複数の脳領域と密接に関連しています。したがって、社会的ストレスがMeAPニューロン活動に及ぼす影響を研究することで、ストレスが社会的行動をどのように変化させるかを明らかにし、精神疾患における社会的機能障害を理解するための新しい視点を提供することができます。

この研究は、Rosalind Franklin UniversityのAlexandra C. Ritger氏らのチームによって行われ、2025年1月7日に『Journal of Neurophysiology』誌に掲載されました。

研究プロセスと実験方法

実験対象とグループ分け

研究では、成体の雄性Sprague-Dawleyラットを実験対象として使用しました。ラットは無作為に対照群と社会的ストレス群に分けられ、それぞれ30匹と33匹が含まれました。社会的ストレス群は、「居住者-侵入者」パラダイム（resident-intruder paradigm）を用いて反復的な社会的ストレスを誘導しました。具体的な方法は以下の通りです：

  1. 社会的ストレス誘導：実験ラット（侵入者）は、攻撃性の高いLong Evansラット（居住者）のケージに入れられ、15分間の物理的攻撃フェーズと15分間の非物理的ストレスフェーズ（金属網による分離）を経験しました。このプロセスは連続5日間行われました。
  2. 行動テスト：最後の社会的ストレス誘導から10日以内に、すべてのラットは社会的相互作用テストを受けました。テストでは、実験ラットは同種の未知のラットとオープンフィールド環境で5分間自由に相互作用し、その社会的行動はビデオ記録と分析が行われました。
  3. 電気生理学的記録：行動テスト後、ラットは麻酔され、単一細胞外電極を用いてMeAPニューロンの自発的活動を記録しました。また、pBNSTとVMH領域への逆方向刺激により、MeAP-pBNSTおよびMeAP-VMH投射ニューロンを特定しました。

データ処理と分析

研究では、Mann-Whitney U検定、Kolmogorov-Smirnov検定、ネストt検定など、さまざまな統計手法を使用してデータを分析し、非正規分布のデータに対しては対数変換を行いました。さらに、機械学習手法を用いてラットの社会的行動における積極的な回避パターンを分析しました。

主な結果

社会的ストレスがMeAPニューロン活動に及ぼす影響

研究では、社会的ストレスがMeAPdニューロンの発火頻度を有意に増加させ、一方でMeAPvニューロンの活動には影響を与えないことが明らかになりました。具体的なデータは以下の通りです： - MeAPdニューロンのストレス群における平均発火頻度は1.44 ± 0.28 Hzであり、対照群の0.38 ± 0.11 Hzを有意に上回りました。 - MeAPvニューロンの発火頻度は、ストレス群と対照群の間で有意な差はありませんでした（ストレス群：0.44 ± 0.12 Hz；対照群：0.52 ± 0.21 Hz）。

MeAP-pBNST投射ニューロンの活動変化

研究はさらに、MeAP-pBNST投射ニューロンの発火頻度がストレス群で有意に増加することを発見しました（ストレス群：1.33 ± 0.44 Hz；対照群：0.10 ± 0.02 Hz）。一方、MeAP-VMH投射ニューロンの発火頻度には有意な変化はありませんでした。

ストレス強度とニューロン活動の関連

MeAPdおよびMeAP-pBNSTニューロンの発火頻度は、社会的ストレスの強度と正の相関を示しました（p < 0.0001）。さらに、MeAP-pBNSTニューロンの発火頻度は、ラットの社会的相互作用時間と負の相関を示し（p = 0.007）、この投射ニューロンの活動が社会的行動の減少に関連している可能性が示唆されました。

ストレス感受性とニューロン活動の関係

体重変化に基づいて、ラットを感受性群（susceptible）と耐性群（resilient）に分類しました。その結果、感受性群のMeAPdおよびMeAP-pBNSTニューロンの発火頻度は、耐性群および対照群を有意に上回りました（p < 0.0001）。これにより、これらのニューロンが社会的ストレスに対してより敏感であることが示されました。

研究結論と意義

この研究は、反復的な社会的ストレスがMeAPdおよびMeAP-pBNst投射ニューロンの活動を増加させることにより、個体の社会的行動を変化させる可能性を示唆しています。この発見は、ストレスが脳の社会的回路にどのように影響するかを理解するための新しい視点を提供し、精神疾患における社会的機能障害の潜在的メカニズムを研究するための基盤となります。

研究のハイライト

  1. 社会的ストレスにおけるMeAPdニューロンの重要な役割を解明：研究は初めて、MeAPdニューロンが社会的ストレスに対して敏感であることを証明し、そのpBNST投射との関連を明らかにしました。
  2. ストレス感受性の神経メカニズム：研究では、感受性群ラットのMeAPdおよびMeAP-pBNstニューロン活動が有意に増加することが示され、ストレス感受性の個体差に神経基盤を提供しました。
  3. 新しい実験方法：研究は、行動学、電気生理学、逆方向刺激技術を組み合わせることで、ストレスが神経回路に及ぼす影響を探るための包括的な方法論的枠組みを提供しました。

研究の価値

この研究は、社会的ストレスの神経メカニズムに関する理解を深めるだけでなく、社会的機能障害に対する治療戦略を開発するための新しいターゲットを提供します。さらに、研究結果は、ストレス関連精神疾患においてMeAP-pBNst回路が潜在的に重要であることを強調しています。

その他の有益な情報

研究データはGitHubプラットフォーム（https://github.com/amielrosen/sourcedata_mea_firing.git）で公開されており、他の研究者にとって貴重なリソースとなっています。また、研究チームは、これらの発見が自然な行動状態下でどのように適用されるかを検証するため、今後の実験でMeAPニューロンの活動パターンをさらに探求する予定です。