マウスの熱順応には前視床BDNFニューロンとシナプス後増強が必要

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熱順応 BDNFニューロン シナプス後増強 不安 体温調節

学術的背景

熱適応（Heat Acclimation, HA）は、哺乳類が高温環境に繰り返し曝露された後に生じる重要な適応反応であり、心血管機能、熱快適性、運動能力の向上に不可欠です。しかし、遺伝的に扱いやすいモデルの不足により、熱適応の分子および神経メカニズムは完全には解明されていません。これまでの研究では、前脳領域（Preoptic Area, POA）における脳由来神経栄養因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）が熱防御反応に関与していることが示されていますが、熱適応における具体的な役割はまだ不明です。そこで、本研究ではマウスモデルを用いて、BDNFニューロンが熱適応において果たす役割とその下流の神経回路メカニズムを探求しました。

論文の出典

本研究は、Baoting Chen、Cuicui Gaoらによって共同で行われ、彼らはShanghaiTech UniversityやShanghai University of Traditional Chinese Medicineなどの機関に所属しています。論文は2024年10月24日に受理され、2024年12月7日に採択され、2024年12月26日にCell Research誌にオンライン掲載されました。DOIは10.1038/s41422-024-01064-6です。

研究の流れと結果

1. 熱適応モデルの確立

研究者はまず、3つの異なる熱適応プロトコルを評価し、最終的に有効なプロトコルを確立しました：マウスを38°Cの環境に1日2時間、連続10日間曝露するというものです。このプロトコルは、マウスの熱耐性を著しく向上させ、その後の高温曝露における核心体温（Tcore）の適度な上昇を示しました。さらに、熱適応期間中にマウスの水分摂取量が大幅に増加しましたが、食物摂取量や体重には顕著な変化は見られませんでした。

2. 熱適応の生理的効果

熱適応後、マウスは40°Cの熱耐性テスト（Heat Tolerance Test, HTT）において、より長いTcore耐性時間を示し、不安行動が顕著に減少しました。具体的には、開放場テスト（Open Field Test, OFT）と高架式十字迷路テスト（Elevated Plus Maze, EPM）において、マウスの探索行動が増加しました。しかし、熱適応はマウスの熱選好性や痛覚知覚には影響を与えませんでした。

3. BDNFニューロンの役割

研究により、熱適応は内側前脳領域（Medial Preoptic Area, MPO）におけるBDNFの発現を著しく増加させることが明らかになりました。さらに、MPOのBDNFニューロン（MPOBDNF）は、熱適応後に高い固有熱感受性を示し、熱感受性ニューロン（Warm-Sensitive Neurons, WSNs）の割合が22.7%から43.3%に増加しました。MPOBDNFニューロンを抑制することで、熱適応によるTcoreと不安の改善効果がほぼ完全に消失することが確認され、これらのニューロンが熱適応において重要な役割を果たしていることが示されました。

4. 下流神経回路の探求

研究者はさらに、MPOBDNFニューロンが背内側視床下部（Dorsomedial Hypothalamus, DMH）と延髄淡蒼球（Rostral Raphe Pallidus, rRPa）に投射することによって熱適応効果を媒介していることを発見しました。これらの投射経路を遮断すると、熱適応によるTcoreと不安の改善効果がほぼ完全に消失しました。また、BDNFはその受容体TrkBを介してDMHにおいてMPOBDNFとDMHニューロン間の興奮性シナプス結合を強化し、熱適応の抗不安効果を促進することが明らかになりました。

5. シナプス可塑性のメカニズム

研究により、熱適応はBDNF-TrkBシグナル経路を介してMPOBDNF→DMH経路の興奮性シナプス伝達を強化し、興奮性シナプス後電流（Excitatory Postsynaptic Currents, EPSCs）の振幅が増加することが示されました。このシナプス可塑性の変化は、主にシナプス後イオン伝導の増加に依存しており、シナプス前グルタミン酸放出確率の変化によるものではありませんでした。

結論と意義

本研究は初めて、BDNFニューロンがマウスの熱適応において重要な役割を果たすことを明らかにし、MPOBDNF→DMH/rRPa神経回路が熱適応における具体的なメカニズムを解明しました。研究により、熱適応はMPOにおけるBDNFの発現とニューロンの固有熱感受性を向上させ、MPOBDNFとDMHニューロン間の興奮性シナプス結合を強化することによって、熱耐性と不安行動を改善することが示されました。この研究は、熱適応の生理的メカニズムの理解を深めるだけでなく、熱ストレス管理と運動最適化のための新たな理論的基盤を提供します。

研究のハイライト

  1. 革新的なモデル：本研究は初めて、シンプルで再現性の高いマウス熱適応モデルを確立し、今後の研究に重要なツールを提供しました。
  2. 主要なメカニズムの解明：BDNFニューロンとその下流神経回路が熱適応において中心的な役割を果たすことを発見し、この分野の知識の空白を埋めました。
  3. シナプス可塑性のメカニズム：BDNF-TrkBシグナル経路が熱適応においてシナプス後イオン伝導を強化することによってシナプス可塑性を促進する具体的なメカニズムを明らかにしました。
  4. 潜在的な応用価値：研究結果は、熱ストレスと不安に対する介入戦略の新たなターゲットを提供する可能性があります。

その他の価値ある情報

研究ではまた、ヒトが熱曝露後に血清中のBDNFレベルが上昇することも指摘されており、マウスとヒトの熱適応メカニズムに保存性が存在する可能性を示唆しています。この発見は、研究結果をヒトに応用する可能性を提供します。

本研究を通じて、我々は熱適応の神経メカニズムを深く理解するだけでなく、将来の熱ストレス管理と運動最適化研究のための重要な基盤を築きました。