カルシウムチャネル遮断薬ニモジピンがヒトの脊髄反射経路を抑制する研究

2025-02-11 Tue
カルシウムチャネル遮断薬Nimodipineがヒト脊髄反射経路に及ぼす影響学術的背景運動制御は神経系の重要な機能の一つであり、脊髄反射経路はこの過程で重要な役割を果たしています。動物研究では、電位依存性カルシウムチャネル（voltage-sensitive calcium channels, VSCCs）が運動ニューロンと介在ニューロンの興奮性を調節する重要な要素であると考えられています。しかし、これらのチャネルがヒトの運動制御において果たす役割は完全には解明されておらず、特に痙縮（spasticity）治療におけるその潜在的可能性については未解明の部分が多く残されています。痙縮は、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症などの疾患と関連する一般的な神経機能障害です。現在、痙縮治療として広く使用されているバクロフェン（baclofen）は効果的ですが、副作用や長期使用における効果の限界がその使用を制限しています。
したがって、本研究の目的は、カルシウムチャネル遮断薬Nimodipineがヒト脊髄反射経路に及ぼす急性効果を調査し、バクロフェンとの比較を通じて、将来の痙縮治療としての可能性を評価することです。NimodipineはFDAおよびEMAによって承認されているL型カルシウムチャネル（LTCCs）遮断薬であり、良好な薬物動態特性と少ない副作用を有しています。本研究では、NimodipineがH反射、伸張反射、および皮膚反射に及ぼす影響を調査し、脊髄レベルでの作用機序を明らかにし、将来の臨床治療の基盤を提供することを目指しています。
論文の出典本論文は、デンマークのコペンハーゲン大学神経科学科のEva Rudjord Therkildsen、Jens Bo Nielsen、およびJakob Lorentzenによって共同で執筆されました。Jens Bo NielsenはElsass Foundationにも所属しており、Jakob Lorentzenはコペンハーゲン大学病院小児科に所属しています。研究論文は2025年12月20日に『Journal of Neurophysiology』に初めて掲載され、DOIは10.1152/jn.00585.2024です。
研究の流れ本研究は二重盲検クロスオーバー試験デザインを採用し、19名の健康被験者（平均年齢32歳、男性8名、女性11名）を対象としました。被験者は2日間にわたり、それぞれNimodipine（60mg錠剤）およびバクロフェン（25mg錠剤）を投与され、投与前および投与後30分、60分、90分に脊髄反射の測定が行われました。反射測定は、ヒラメ筋（soleus）の伸張反射、H反射、および前脛骨筋（tibialis anterior）の皮膚反射を含みます。
具体的な実験手順：H反射の測定：膝窩の脛骨神経を電気刺激し、ヒラメ筋のH反射およびM波（直接運動反応）を誘発しました。H反射の最大値とM波の最大値の比率（Hmax/Mmax ratio）は、脊髄反射の興奮性を評価するために用いられました。
伸張反射の測定：コンピュータ制御のフットプレートを使用して、足関節の底屈筋（ヒラメ筋）を急速に伸張し、伸張反射の筋電図反応を記録しました。伸張反射は、安静時および予収縮時の反射成分（M1、M2、M3）に分けて分析されました。
皮膚反射の測定：腓腹神経を電気刺激し、前脛骨筋の予収縮時の皮膚反射を記録しました。典型的な皮膚反射は、早期の抑制とそれに続く易化反応を含みます。
データ分析では、一元配置反復測定分散分析（one-way repeated-measures ANOVA）を使用して介入前後の変化を評価し、球形性の仮定に違反した場合にはGeisser-Greenhouse補正を適用しました。
主な結果H反射の変化：NimodipineはHmax/Mmax比を有意に減少させました（p < 0.0001）、平均減少率は12.5%から15.5%でした。バクロフェンも同様の傾向を示しましたが、その効果は弱く（p = 0.024）、平均減少率は7.92%から11.7%でした。M波の振幅はどちらの介入でも有意な変化を示さず、Nimodipineの作用は主に脊髄レベルで起こり、末梢神経には影響を及ぼさないことが示されました。
伸張反射の変化：Nimodipineは安静時のヒラメ筋伸張反射を有意に減少させました（p = 0.0073）。しかし、予収縮時の伸張反射には有意な変化は見られませんでした。バクロフェンによる伸張反射への影響は統計学的に有意ではありませんでした（p = 0.083）。
皮膚反射の変化：Nimodipineは早期の抑制とそれに続く易化反応の減少傾向を示しましたが、統計学的に有意ではありませんでした（p = 0.050およびp = 0.065）。バクロフェンも皮膚反射に対して同様の傾向を示しました。
結論と意義本研究は、Nimodipineが健康な個人においてH反射および安静時の伸張反射を有意に減少させたことを示しましたが、予収縮時の伸張反射には有意な影響を及ぼしませんでした。この結果は、Nimodipineが脊髄内の介在ニューロンまたは運動ニューロンの持続性内向き電流（persistent inward currents, PICs）を抑制することによって脊髄反射の興奮性を低下させる可能性を示唆しています。しかし、予収縮時の反射に影響がないことから、自発運動がNimodipineの抑制作用を相殺することが示唆されます。
バクロフェンと比較して、Nimodipineは脊髄反射の興奮性を減少させる面でより強い効果を示し、特にH反射および伸張反射において顕著でした。この発見は、Nimodipineが将来の痙縮治療としての潜在的可能性を示す初期的な証拠を提供します。さらに、Nimodipineは安全性が高く、研究中に重篤な副作用は報告されませんでした。
研究のハイライト新しい研究方法：本研究では、初めて健康なヒトを対象にNimodipineが複数の脊髄反射経路に及ぼす影響を体系的に評価し、バクロフェンとの対照実験を行うことで、Nimodipineが痙縮治療として持つ可能性の初期的な証拠を提供しました。
カルシウムチャネル遮断薬の作用機構：Nimodipineが脊髄反射に及ぼす抑制作用を明らかにすることで、カルシウムチャネルがヒトの運動制御において果たす役割を理解する新たな視点を提供しました。
臨床応用の可能性：Nimodipineの安全性と脊髄反射に対する顕著な抑制効果は、痙縮治療におけるその応用の理論的基盤を提供します。
その他の価値ある情報研究者は、プラセボ対照群を含んでいないことや、健康な個人の反射の変化が痙縮患者とは異なる可能性があることなど、研究の限界も指摘しています。今後の研究では、痙縮患者におけるNimodipineの効果をさらに探求し、脊髄電気生理学的記録などのより正確な生理学的測定方法を組み合わせてその作用メカニズムを検証する必要があります。
本研究は、Nimodipineが痙縮治療として持つ科学的根拠を提供するだけでなく、カルシウムチャネルがヒトの脊髄反射を調節する仕組みを理解するための新たな研究の方向性を開拓しました。