第四世代キメラ抗原受容体T細胞療法は治療抵抗性関節リウマチにおいて耐容性があり有効である

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キメラ抗原受容体T細胞 関節リウマチ 治療抵抗性 自己免疫疾患 細胞療法

関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis, RA）は、対称性滑膜炎を特徴とする自己免疫性炎症性疾患であり、患者の機能が徐々に失われる可能性があります。近年、サイトカイン（例：腫瘍壊死因子-α, TNFα）やB細胞（例：CD20標的抗体リツキシマブ）を標的としたモノクローナル抗体療法によりRAの治療効果が大幅に改善されましたが、依然として30％の患者が複数の免疫調節薬に反応しない「難治性（Difficult-to-Treat, D2T）」RAとされています。この問題を解決するため、研究者らは新たな自家第四世代CD19標的キメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T細胞療法を開発しました。この療法は、CD19+ B細胞を標的として除去するだけでなく、抗IL-6および抗TNFα抗体を分泌することで、局所的な炎症反応を抑制します。

論文の出典

この研究は、中国科学技術大学第一附属医院リウマチ免疫科のYujing Li、Sujun Li、Xiaojuan Zhaoらによって共同で行われ、ドイツのエアランゲン＝ニュルンベルク大学などの機関から支援を受けました。研究結果は2025年1月9日に『Cell Research』誌に掲載され、論文のタイトルは『Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis』です。

研究のプロセスと結果

研究のプロセス

  1. 患者の選択と治療
    研究では、複数の従来および生物学的製剤治療に無効だった3名のRA患者が対象となりました。全患者がインフォームドコンセントに署名し、研究は中国科学技術大学第一附属医院の倫理委員会の承認を得ました。3名の患者のベースライン特徴は、年齢（49歳、52歳、56歳）、疾患活動性スコア（DAS28-ESR）がそれぞれ5.57、5.34、5.90で、全員がグルココルチコイドおよび複数の疾患修飾抗リウマチ薬（DMARDs）治療を受けていました。

  2. CAR-T細胞の作製とin vitro試験
    研究者らは、CD19を標的とし、抗IL-6および抗TNFα抗体を分泌する新たな第四世代CAR-T細胞（CD19/αIL-6/αTNFα CAR-T）を開発しました。in vitro試験により、これらのCAR-T細胞が抗IL-6および抗TNFα抗体を効果的に放出することが確認されました。

  3. CAR-T細胞の投与とモニタリング
    3名の患者にCD19/αIL-6/αTNFα CAR-T細胞が投与されました。投与中、患者の体温、心拍数、呼吸数は正常範囲内に保たれ、患者1と患者2に一時的な軽度の頻脈が観察されました。サイトカイン放出症候群（CRS）や免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は観察されませんでした。

  4. in vivoでのCAR-T細胞の増殖とB細胞の除去
    CAR-T細胞は体内で急速に増殖し、患者1、患者2、患者3でそれぞれ9日目、21日目、14日目にピークに達しました。末梢血中のCD19+ B細胞は、投与後3日（患者1）および7日（患者2と患者3）で完全に消失しました。

  5. 臨床効果の評価
    治療後、患者の関節痛や腫れの数が大幅に減少し、疾患活動性スコア（DAS28）、臨床疾患活動性指数（CDAI）、簡易疾患活動性指数（SDAI）が大幅に低下しました。また、赤沈（ESR）およびC反応性蛋白（CRP）レベルも大幅に低下しました。

  6. 長期フォローアップと免疫グロブリンレベルの変化
    長期フォローアップでは、治療後60日から90日でB細胞が再出現しましたが、RAの再発は観察されませんでした。免疫グロブリン（IgG、IgA、IgM）レベルは治療後に大幅に低下し、CAR-T細胞療法が免疫系に及ぼす長期的な影響が示されました。

研究結果

  1. 良好な忍容性
    全患者がCAR-T細胞投与を良好に耐え、重篤な有害事象は発生しませんでした。CRSやICANSは観察されず、この療法の高い安全性が示されました。

  2. B細胞の除去と疾患の緩和
    CAR-T細胞は体内で急速に増殖し、CD19+ B細胞を除去することで、患者の関節症状や疾患活動性スコアが大幅に改善しました。治療後、患者の関節痛や腫れの数が大幅に減少し、疾患活動性スコアが大幅に低下しました。

  3. 長期効果と免疫系への影響
    治療後にB細胞が再出現しましたが、RAの再発は観察されませんでした。免疫グロブリンレベルが大幅に低下し、CAR-T細胞療法が免疫系に及ぼす長期的な影響が示されました。

結論と意義

この研究は、第四世代CAR-T細胞療法を初めて自己免疫疾患、特に難治性RAの治療に応用しました。研究結果は、CD19/αIL-6/αTNFα CAR-T細胞療法がB細胞を効果的に除去するだけでなく、局所的な炎症反応を抑制し、患者の臨床症状や疾患活動性スコアを大幅に改善することを示しました。この療法の成功は、RA治療に新たな視点を提供し、特に難治性RA患者において広範な応用が期待されます。

研究のハイライト

  1. 革新的な療法
    この研究は、第四世代CAR-T細胞療法を初めてRA治療に応用し、B細胞除去と局所サイトカイン抑制の二重メカニズムを組み合わせました。

  2. 良好な忍容性
    全患者がCAR-T細胞投与を良好に耐え、重篤な有害事象は発生しませんでした。この療法の高い安全性が示されました。

  3. 顕著な効果
    治療後、患者の関節症状や疾患活動性スコアが大幅に改善し、B細胞除去と局所炎症抑制の効果が顕著でした。

  4. 長期効果
    治療後にB細胞が再出現しましたが、RAの再発は観察されず、この療法の長期的な効果が示されました。

その他の貴重な情報

研究では、CAR-T細胞療法が免疫グロブリンレベルに及ぼす長期的な影響がさらなる研究の価値があることが示されました。また、この療法の成功は、他の自己免疫疾患の治療に新たな視点を提供し、科学的および臨床的に重要な価値を持っています。