睡眠誘発性視床下部ホルモンRaptinは食欲と肥満を抑制する

2025-04-13 Sun
現代社会において、睡眠不足は代謝疾患の主要な原因の一つとなっています。研究によると、睡眠不足はエネルギー摂取を増加させますが、エネルギー消費に対する影響は明確ではありません。一部の臨床研究では、睡眠不足の人はエネルギー摂取が増加する一方で、エネルギー消費には顕著な変化が見られませんでした。したがって、睡眠不足が肥満を引き起こすメカニズムについては、さらなる研究が必要です。睡眠は昼夜リズム行動であり、体内のホルモン恒常性と密接に関連しています。睡眠不足は昼夜リズムを乱し、食欲ホルモン（グレリン、レプチン、オレキシンなど）のレベルに影響を及ぼします。視床下部はホルモン分泌の重要な脳領域であり、その機能も睡眠-覚醒周期の乱れによって影響を受けます。したがって、昼夜リズム（睡眠を含む）に影響を受ける視床下部ホルモンを特定することは、肥満治療に新たな視点を提供する可能性があります。
論文の出典この論文は、Ling-qi Xie、Biao Hu、Ren-bin Luらによって共同で執筆され、中南大学湘雅医院内分泌研究センター、湘潭市第一人民病院内分泌科などの機関に所属しています。論文は2025年に『Cell Research』誌に掲載され、タイトルは「Raptin, a sleep-induced hypothalamic hormone, suppresses appetite and obesity」です。
研究の流れと結果1. Raptinの発見と同定研究チームはまず、睡眠断片化（sleep fragmentation, SF）マウスモデルを用いて、長期的な睡眠障害が体重増加と食物摂取の増加を引き起こすことを発見しましたが、エネルギー消費には顕著な変化は見られませんでした。質量分析（mass spectrometry, MS）を用いてSFマウスと対照マウスの視床下部プロテオームを比較した結果、9つの差異発現タンパク質が特定され、その中でReticulocalbin-2（RCN2）が視床下部で高発現していることがわかりました。さらに、RCN2がマウスとヒトの視床下部室傍核（paraventricular nucleus, PVN）で発現し、睡眠期に顕著に増加することが確認されました。研究チームは、RCN2が短い断片に切断され、Raptinと命名されることを発見しました。Raptinは睡眠期に分泌がピークに達しますが、睡眠不足はその放出を抑制します。
2. Raptinの分泌調節メカニズム研究によると、Raptinの分泌は視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）内のバソプレシン（vasopressin, AVP）ニューロンによってSCN-PVN神経回路を介して調節されています。化学遺伝学と光遺伝学技術を用いて、SCN-AVPニューロンの活性化がPVN-RCN2ニューロンの活性を促進し、Raptinの分泌を増加させることが確認されました。逆に、SCN-AVPニューロンを抑制すると、Raptinの分泌が減少し、食物摂取が増加します。
3. Raptinの機能検証研究チームは、マウスのPVNでRCN2を過剰発現させることで、Raptinレベルが顕著に上昇し、SFによる体重増加と食物摂取の増加が緩和されることを発見しました。さらに、脳室内注射（intracerebroventricular, ICV）による組換えRaptinタンパク質の投与により、食欲と胃排出を抑制し、肥満を軽減することが確認されました。高脂肪食（high-fat diet, HFD）誘導肥満マウスにおいても、Raptin治療は顕著な減量効果を示しました。
4. Raptinの受容体とシグナル伝達経路質量分析により、グルタミン酸代謝型受容体3（glutamate metabotropic receptor 3, GRM3）がRaptinの機能性受容体であることが特定されました。RaptinがGRM3に結合すると、PI3K-AKTシグナル伝達経路を活性化し、食欲と胃排出を抑制します。さらに、Raptinがニューロン内のミトコンドリアの運動を促進し、ニューロン活性を維持することで食欲抑制効果を発揮することが示されました。
5. 臨床的関連性の研究研究チームは262名の参加者を対象とした横断研究を行い、肥満者の睡眠質が低く、血漿中のRaptinレベルが顕著に低いことを発見しました。さらに、睡眠制限療法（sleep restriction therapy, SRT）は肥満患者のRaptinレベルを上昇させ、体重とエネルギー摂取を減少させることがわかりました。また、肥満に関連するRCN2のナンセンス変異（nonsense variant）が発見され、この変異はRaptinの分泌を減少させ、夜間摂食症候群（night eating syndrome, NES）と関連していることが確認されました。
研究の結論と意義本研究は、睡眠によって誘導される視床下部ホルモンRaptinを初めて発見し、GRM3受容体を介して食欲と胃排出を抑制し、肥満を予防することを明らかにしました。Raptinの分泌はSCN-AVPニューロンによって調節され、睡眠不足はその放出を抑制し、エネルギー摂取の増加と体重増加を引き起こします。この発見は、睡眠と肥満の間の分子メカニズムを明らかにするだけでなく、肥満治療の新たな潜在的なターゲットを提供します。
研究のハイライト新たなホルモンの発見：Raptinは睡眠によって誘導される初めての視床下部ホルモンであり、その分泌は睡眠質と密接に関連しています。
神経回路の解明：SCN-AVPニューロンがPVN-RCN2ニューロンを介してRaptin分泌を調節する神経回路が明らかになりました。
受容体とシグナル伝達経路の特定：GRM3がRaptinの機能性受容体として特定され、PI3K-AKTシグナル伝達経路を介して食欲抑制効果を発揮することがわかりました。
臨床的関連性：睡眠質とRaptンレベルおよび肥満の関連性が確認され、肥満治療に新たな視点を提供しました。
その他の価値ある情報研究チームはまた、RCN2のナンセンス変異がRaptinの分泌を減少させ、夜間摂食症候群と関連していることを発見しました。この発見は、遺伝性肥満の分子メカニズムを理解するための新たな手がかりを提供します。さらに、Raptinの発見は、GRM3を標的とした抗肥満薬の開発に潜在的な方向性を示しました。
この研究は、睡眠と肥満の複雑な関係を明らかにするだけでなく、肥満治療の新たな分子ターゲットを提供し、科学的および応用的な価値が高いものです。