TRIM21を介したERK1/2のユビキチン化とリン酸化が下垂体腺腫の細胞増殖と薬剤耐性を促進する

内分泌学 神経内科学 脳神経外科学 腫瘍学 医学
TRIM21 ERK1/2 下垂体腺腫 細胞増殖 薬剤耐性 ユビキチン化 リン酸化

学術的背景紹介

下垂体腺腫（Pituitary Adenomas, PAs）は一般的な頭蓋内腫瘍であり、その発症メカニズムは複雑で、しばしばホルモン分泌異常を伴います。現在、ドーパミン作動薬（Dopamine Agonists, DAs）などさまざまな治療法が存在しますが、一部の患者は薬物治療に対して耐性を示し、治療効果が不十分です。そのため、新しい治療ターゲットと戦略の探索が現在の研究の焦点となっています。

TRIMファミリータンパク質は細胞増殖と腫瘍耐性において重要な役割を果たしていますが、下垂体腺腫におけるその役割はまだ十分に認識されていません。特にTRIM21は、E3ユビキチンリガーゼとして、さまざまな腫瘍においてユビキチン化を介して基質タンパク質の機能を調節することが知られていますが、下垂体腺腫における具体的なメカニズムはまだ不明です。したがって、本研究はTRIM21が下垂体腺腫の細胞増殖と耐性において果たす役割を探り、ERK1/2シグナル経路を調節する分子メカニズムを明らかにすることを目的としています。

論文の出典

本論文はYanting Liu、Fang Liu、Chuanbao Liらによって共同で執筆され、研究チームは上海交通大学医学院附属瑞金医院神経外科下垂体腫瘍センターに所属しています。論文は2025年3月に「Neuro-Oncology」誌に掲載され、タイトルは「TRIM21-mediated ubiquitination and phosphorylation of ERK1/2 promotes cell proliferation and drug resistance in pituitary adenomas」です。

研究のプロセスと結果

1. CRISPRスクリーニングによるTRIM21の下垂体腺腫における役割の特定

研究ではまず、CRISPR-Cas9スクリーニング技術を用いて、TRIMファミリー遺伝子を標的とするsgRNAライブラリを構築し、GH3およびMMQ下垂体腺腫細胞株に感染させました。体外および体内実験を通じて、研究チームはTRIM21の欠失が細胞増殖を著しく抑制し、ドーパミン作動薬カベルゴリン（Cabergoline, Cab）に対する感受性を増加させることを発見しました。さらに、TRIM21の過剰発現は細胞増殖と耐性を増強し、TRIM21のノックアウトは細胞増殖を抑制し、薬物感受性を高めました。

2. TRIM21はERK1/2シグナル経路の活性化を通じて細胞増殖と耐性を促進する

TRIM21が細胞増殖と耐性を調節するメカニズムを探るため、研究チームはトランスクリプトーム解析を行い、TRIM21の欠失がMAPK、RAS、PI3K-AKTシグナル経路の活性を著しく低下させることを発見しました。さらに、ウェスタンブロット解析により、TRIM21の過剰発現がERK1/2のリン酸化レベルを著しく増加させ、TRIM21のノックアウトがERK1/2のリン酸化を抑制することが明らかになりました。また、ヌードマウス移植腫瘍モデルでは、TRIM21の過剰発現がERK1/2のリン酸化レベルを増加させ、TRIM21のノックアウトがERK1/2のリン酸化を低下させました。

3. TRIM21はPRY-SPRYドメインを介してERK1/2と相互作用する

TRIM21がERK1/2シグナル経路を調節する分子メカニズムを明らかにするため、研究チームは免疫共沈降（Co-IP）と質量分析を行い、TRIM21がそのPRY-SPRYドメインを介してERK1/2と相互作用することを発見しました。さらに、TRIM21はK27結合のポリユビキチン化を介してERK1/2のユビキチン化を促進し、ERK1/2とMEK1/2の相互作用を増強し、ERK1/2のリン酸化を促進することが示されました。

4. TRIM21はドーパミン耐性下垂体腺腫で発現が上昇する

研究チームはまた、TRIM21がドーパミン耐性下垂体腺腫で発現が上昇し、ERK1/2のリン酸化レベルと正の相関があることを発見しました。薬物スクリーニングを通じて、FimepinostatとQuisinostatがTRIM21のタンパク質レベルを低下させ、腫瘍の進行を抑制し、薬物感受性を増加させることが明らかになりました。

研究の結論

本研究は、TRIM21がK27結合のポリユビキチン化を介してERK1/2のリン酸化を促進し、下垂体腺腫の細胞増殖と耐性を促進する分子メカニズムを明らかにしました。さらに、TRIM21がドーパミン耐性下垂体腺腫で発現が上昇し、TRIM21の抑制が薬物感受性を増強することが示されました。したがって、TRIM21は下垂体腺腫治療の新たなターゲットとなり得る可能性があり、TRIM21の抑制は潜在的な治療戦略となる可能性があります。

研究のハイライト

  1. TRIM21の新たな治療ターゲットとしての可能性：本研究は初めてTRIM21が下垂体腺腫の細胞増殖と耐性において重要な役割を果たすことを明らかにし、新しい治療戦略の開発に理論的根拠を提供しました。
  2. K27結合のポリユビキチン化メカニズム：TRIM21がK27結合のポリユビキチン化を介してERK1/2のリン酸化を調節することが発見され、ERK1/2シグナル経路の調節メカニズムの理解に新たな視点を提供しました。
  3. 薬物スクリーニングによる新規化合物の発見：薬物スクリーニングを通じて、FimepinostatとQuisinostatがTRIM21のタンパク質レベルを効果的に低下させ、腫瘍の進行を抑制することが明らかになり、臨床試験のための潜在的な候補薬物を提供しました。

研究の意義

本研究は、TRIM21が下垂体腺腫において果たす役割の理解を深めるだけでなく、新しい治療戦略の開発に重要な実験的根拠を提供しました。TRIM21はE3ユビキチンリガーゼとして、ERK1/2シグナル経路を調節するメカニズムが他の腫瘍においても普遍的な意義を持つ可能性があります。さらに、研究で発見されたFimepinostatとQuisinostatは、下垂体腺腫の臨床治療に新たな薬物選択肢を提供します。

その他の価値ある情報

本研究はまた、TRIM21がさまざまなタイプの腫瘍で広く発現し、高レベルのTRIM21が患者の不良な予後と関連していることを発見しました。これは、TRIM21が他の腫瘍においても重要な調節機能を持つ可能性を示しており、今後の研究ではTRIM21が他の腫瘍において果たす機能とメカニズムをさらに探求することができます。

本研究は、下垂体腺腫の治療に新たな視点と潜在的な薬物ターゲットを提供し、科学的および臨床的に重要な価値を持っています。