KRAS変異NSCLCにおけるRAS阻害剤の応答および耐性機構

研究背景

RAS阻害剤の臨床開発が進むとともに、KRAS変異型肺がん（非小細胞肺がん、NSCLC）の治療に新たな希望が見えてきます。しかし、臨床実践において、患者はRAS阻害剤に対する長期的な反応が乏しく、薬物の耐性と獲得性耐性の出現が臨床効果に影響を与えています。RASタンパク質の活性状態を標的とする薬物はより大きな可能性を有していますが、その耐性機構は依然として不明です。本研究の目的は、KRAS変異型NSCLCにおけるRAS活性状態の抑制によって引き起こされる腫瘍反応機構を解明し、薬物耐性の可能な経路を探求することです。

論文情報

• 研究チームメンバー: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou など；所属するテキサス大学MDアンダーソンがんセンター、紅杉医薬会社。
• 主要著者: Ferdinandos Skoulidis，MD，PhD、准教授。
• 出版時間と場所: 2024年7月16日、米国テキサス州ヒューストン。
• 発表ジャーナル: Cancer Discovery。
• キーワード: KRAS、共変異、STK11、KEAP1、SMARCA4、NSCLC、RMC-7977、RMC-4998、RAS(ON)阻害剤、活性RAS、薬物耐性個体。

研究プロセス

研究は三重複合阻害剤RMC-7977がKRAS G12C変異型NSCLCにおける抗腫瘍活性を確立し、有効なRAS阻害の反応および耐性機構を分析することに焦点を当てて行われました。他のRAS阻害剤（例えば、G12C選択的阻害剤RMC-4998およびSHP2阻害剤RMC-4550）も対照として使用されました。

a) 研究プロセスの説明

• 免疫インビトロモデルおよびヒト化腫瘍異種移植モデル（CDX）を利用し、RMC-7977およびRMC-4998のKRAS変異腫瘍に対する活性を研究しました。
• RAS阻害に関連する遺伝子発現とシグナル経路活性を測定。
• FACSおよび免疫蛍光を用いて、RMC-7977の単剤治療および併用治療が癌細胞表面マーカー（例えばMUC1）に与える影響を検出。
• シングルセルトランスクリプトーム解析技術を利用し、治療の前後の腫瘍微小環境の包括的な地図を作成。
• ウエスタンブロット法および免疫組織化学を用いて、治療後の腫瘍細胞におけるMUC1の発現およびMAPKシグナル伝達活性を評価。

b) 主要結果

• RMC-7977とRMC-4998の併用療法は、KRAS G12C変異腫瘍の長期的な制御と耐性効果において、単剤療法よりも顕著な効果があることを示しました。
• 反響性の粘液分泌型転写プログラムが発見され、このプログラムが腫瘍細胞の活性RAS阻害剤に対する長期耐性の鍵である可能性があります。
• MUC1が耐性バイオマーカーとして複数の腫瘍細胞系で誘導されることを確認しました。

c) 結論と意義

RMC-7977はRAS(ON)多選択性阻害剤として、特にRMC-4998と併用使用した場合、KRAS G12C変異型NSCLCモデルにおいて持続的で顕著な抗腫瘍活性を示しました。そして、認識された粘液分泌型転写プログラムは、個別医療の臨床結果を予測するのに役立つだけでなく、合理的なRAS阻害剤ターゲティング治療戦略の開発に情報を提供する可能性があります。

d) 研究のハイライト

• 前臨床モデルで示されたRMC-7977の優れた抗腫瘍活性。
• 耐性に関連する粘液分泌型転写プログラムの識別が、腫瘍がRAS阻害剤に対して耐性を示す機構の理解と対策に対して新たな視点を提供。
• 特定の共変異（例えば、KEAP1またはSMARCA4を有する腫瘍タイプ）の臨床試験への理論的基盤を提供。
• ヒトKRAS変異肺がんにおいて治療効果に影響を与える可能性がある組織学的特徴の発見が、RAS阻害剤を使用する患者の治療戦略にとって重要な臨床的関連性を提供。

その他注目すべき情報

研究は、KRAS変異NSCLCがRAS阻害剤に応答する複雑性の理解に対し、詳細な生物学的機構や分子特性解析を通じて根拠を提供するだけでなく、将来的にはより個別化され、精密な医療の治療提供に対して重要な参考となり、RAS阻害剤の臨床応用に重要な影響を与える可能性があります。