システイン-tRNA合成酵素の突然変異による新しい常染色体優性遺伝性パーキンソン病/小脳失調症候群

背景

最近、中国の研究チームが、パーキンソン病と小脳失調症の症状を組み合わせた珍しい神経変性疾患の新しい原因遺伝子を発見しました。この疾患は既知の神経変性疾患の記述には合致しません。研究によると、グルタミン-tRNA合成酵素（CARS）遺伝子の一種の突然変異が病態の病理学的原因であることが示されました。この研究は神経変性疾患の新しい発病メカニズムを明らかにし、病理学的理解と将来の治療戦略の策定に重要な意義があります。

研究の起源

この研究は劉漢奎、郝泓林、尤慧らの学者によって共同で完成されました。研究チームは深圳華大遺伝子、北京協和医学院附属病院、中国科学技術大学、中国医学科学院画像研究所、北京大学第三病院などの機関から集まりました。研究成果は「Neuroscience Bulletin」誌に掲載されました。

研究方法

この研究では90名の家族メンバーを対象に、身体検査、神経学的評価、および国際評価尺度を用いて失調、パーキンソン症状、認知機能の評価を行いました。7種類のシーケンスの頭部MRIを用いて、脳の変性変化を探索しました。全ゲノムシーケンシングとリンケージ解析を通じて、異常な繰り返し拡大部位、既知の小脳失調関連遺伝子における病原性変異、および稀な新規突然変異を探索しました。CARSの稀なミスセンス変異がサンガーシーケンシングによって確認され、分光光度法によって変異CARSのアミノアシル化活性が検出されました。

主な発見

• 9名の影響を受けた家族メンバーで、晩発性小脳失調、パーキンソン症状、錐体徴候の中核的特徴が観察されました。
• MRIでは小脳/橋萎縮と中脳基底核領域の局所血流量減少が示され、神経変性変化が示唆されました。
• 全ゲノムシーケンシングにより、CARS遺伝子の新しい病原性ヘテロ接合性変異（E795V）が同定され、既知の繰り返し拡大や病原性遺伝子点突然変異は含まれていませんでした。
• 野生型と比較して、CARS変異によりタンパク質合成におけるアミノアシル化活性が約20%低下しました。

研究の意義

この研究は、CARS遺伝子のミスセンス変異がパーキンソン病と小脳失調症候群を引き起こすことを初めて確認し、神経変性疾患の病因学研究に新しい視点を提供しました。

特別な発見

• 研究はCARS遺伝子の突然変異と特定の神経変性症状の出現との正確な関連性を記述しました。
• CARS遺伝子のヌルアレルは中国人集団における新しい変異であり、漢族集団において稀な分布を示しています。
• 研究はヒトの疾患スペクトルに関する新しい洞察を提供し、アミノアシルtRNA合成酵素関連神経疾患の遺伝的アーキテクチャーについての理解を深めました。

研究の限界と将来の展望

CARS変異の世界的な分布とさまざまな人種における臨床表現、および疾患の進行に対する具体的な影響を確定するためには、さらなる研究が必要です。将来の研究では、この特定の遺伝子変異を標的とした治療法が開発される可能性があります。