多くの科学者がブライアント-リー-ボジ症候群の表現型スペクトルの拡大を発見

研究背景

ブライアント-リー-ボジ症候群（Bryant-Li-Bhoj Syndrome、BLBS）は2022年にOMIMによって分類され（OMIM: 619720, 619721）、H3.3（H3F3AとH3F3B）遺伝子の生殖系列変異によって引き起こされる。この症候群は発達遅滞/知的障害、頭蓋顔面奇形、筋緊張異常、神経画像異常を特徴とする。本研究は、この疾患の臨床的特徴が以前の分類では完全に網羅されていないこと、特に神経発達面での表現型特徴に焦点を当てている。

研究の出典

この研究はDana E. Layo-Carris、Emily E. Lubin、Annabel K. Sangreeなど多くの科学者によって共同で行われ、複数の研究機関に所属している。この研究論文は「European Journal of Human Genetics」（2024年）に掲載された。

研究内容

研究では、既発表の58人と未発表の38人、計96人のデータを分析し、疾患の原因となるミスセンス、同義、終止コドン喪失変異を特定し、表現型を詳細に描写した。特にBLBSの神経発達的側面に焦点を当てた。顕著な現象として、同じ変異を持つ個体間でも表現型の異質性が存在することが明らかになった。研究では性別、遺伝子変異、H3.3タンパク質内の変異位置と表現型の異質性との関係を探り、明確な遺伝子型-表現型相関は確認されていないが、変異の位置と影響を受ける遺伝子（H3-3AまたはH3-3B）が異なる表現型の重症度に大きな影響を与えることが示唆された。

研究方法

この研究では、R言語を用いた円形図のエンコーディング、3Dタンパク質構造モデリングなど、一連の統計分析と視覚化ツールを用いた。患者の表現型データは様々な臨床機関から収集された。表現型データの分析は、身長、体重、頭蓋の状態、神経発達のマイルストーンなどのカテゴリーに分類された。患者情報の収集時には発達段階を考慮し、過成長の判定基準を95パーセンタイル以上とするなど、表現型の基準を適応的に定義した。

研究結果

研究では、BLBS患者の神経画像異常として、髄鞘化の遅延、脳梁の形成不全が見られ、筋緊張異常を伴うことが分かった。また、ある程度の表現型の異質性が存在し、性別、遺伝子、変異部位による表現型の違いは、H3.3変異によるヌクレオソーム構造やヒストンコードの変化が引き起こす遺伝子制御の異常など、他の分子メカニズムによって引き起こされる可能性があることが指摘された。

研究結論

研究では、BLBSに関する包括的で深い理解をまとめ、表現型の違いに影響を与える要因を明確にするための今後の機能研究と、将来の治療介入戦略の必要性を指摘した。さらに、患者のパフォーマンスデータの共有と世界的な協力の重要性を強調し、これによってこの希少疾患の臨床理解が促進され、将来の患者家族への診断指導が加速されることを示した。

研究のハイライト

• 最大の発見：BLBSの表現型スペクトルの拡大、神経発達的側面の深い探求。
• 解決された問題の意義：BLBSの神経発達面でのより多くの詳細を明らかにし、完全には網羅されていなかった表現型特徴を明確にした。
• 方法の革新性：表現型の異質性分析における円形図エンコーディングの視覚化の応用、変異の影響を説明する3Dタンパク質構造モデリングの革新的応用。

研究の展開

研究では、BLBS患者の長期的な追跡観察と複数回の評価を行い、患者の発達軌跡と疾患の神経変性的特徴を十分に理解することを提案している。また、希少疾患に関するデータと情報の世界的な共有を呼びかけており、これらの疾患を理解し、最終的に患者家族に希望をもたらすための鍵となる。