Tirzepatide通过长效作用激活GIP受体调节脂肪细胞养分代谢
研究揭示Tirzepatide通过长效激活GIP受体调节脂肪细胞营养代谢
学术背景
随着全球慢性营养过剩和缺乏运动，肥胖症和2型糖尿病（T2D）及其相关并发症（如心血管疾病）已达到了流行病级别。这些病症不仅影响到了人们的日常生活，还增加了医疗系统的负担。尽管生活习惯和治疗干预措施对于控制血糖和保持体重均有明显的效果，但它们往往难以在长期内保持稳定。新的治疗方法亟需研发以应对这些未解决的医疗需求。Tirzepatide是一种新型长效葡萄糖依赖型胰岛素分泌肽（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，临床试验表明它在降低HbA1c、体重和血清甘油三酯水平方面显示出了比安慰剂或选择性GLP-1R激动剂更好的疗效。然而，关于GIPR和GLP-1R联合激动如何改善临床效果的机制尚未完全解析。
研究来源
本论文由Eli Lilly and Company的Ajit Regmi、Eitaro Aihara、Michael E. Christe等研究人员撰写，并与荷兰莱顿大学医学中心的联合研究人员合作。论文发表于2024年7月2日的《Cell Metabolism》期刊，DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.05.010。
研究内容
研究流程
实验设计与工具开发：研究团队开发了带有荧光标记的Tirzepatide（TZP-FL）、选择性GIPR单激动剂（GIPRA-FL）和选择性GLP-1R单激动剂（EX4-FL），用于体外和体内实验的成像。
脂肪组织处理：通过全脂肪组织的处理，研究人员观察到TZP-FL与人类和小鼠的脂肪细胞膜，以及血管的结合，表明Tirzepatide通过GIPR结合脂肪细胞。
基因表达分析：采用RT-PCR和RNA混合探针，检测脂肪细胞及间质血管基质（SVF）分离出的细胞中的GIPR和GLP-1R基因表达，并通过cAMP积累和脂解功能实验，验证GIPR在脂肪细胞中的功能活性。
功能测定：通过对分化的人类脂肪细胞进行处理，研究了Tirzepatide和GIP在存在和不存在胰岛素情况下的葡萄糖和脂质代谢。
主要研究结果
GIPR在脂肪细胞中的表达与信号传导：实验表明，人类和小鼠脂肪组织中的大多数脂肪细胞表达GIPR，而GLP-1R则不表现于脂肪细胞。Tirzepatide和GIPR单激动剂能够增强胰岛素信号传导、葡萄糖摄取以及脂解过程，而GLP-1R单激动剂无此效果。
GIPR信号激活的代谢调节：在脂肪细胞中，Tirzepatide和GIP能够协同胰岛素增强葡萄糖的摄取并转化为甘油；在没有胰岛素的情况下，GIPR激动剂则可以增强脂解。
长期GIPR激动的代谢效果：在通过高脂饮食诱导肥胖的小鼠模型中，长期GIPR激动剂治疗能够减少血液中的甘油三酯水平，并促进脂肪组织的脂蛋白来源的脂肪酸摄取。
代谢通路解析：通过转录组分析，研究揭示了Tirzepatide和GIP在不同代谢通路中的作用，包括增强三羧酸循环（TCA）和抑制甘油三酯的生物合成，而这些作用是独立于胰岛素的。
结论与意义
通过长效GIPR和GLP-1R双激动，Tirzepatide展现了在降低血糖、体重和甘油三酯水平方面的显著优势。这些作用不仅通过增强胰岛素的分泌和作用来实现，还直接调节了脂肪细胞的代谢功能。长期GIPR激动剂能够在饥饿状态下增强脂肪的释放，而在进食状态下促进脂质和葡萄糖的存储，最终改善整体代谢平衡。这为GIPR和GLP-1R联合激动的复杂机制提供了新的见解。
研究亮点
- 新型药物机制：首次揭示了Tirzepatide通过长效激活GIPR直接调节脂肪细胞代谢的具体机制。
- 分子层面解析：解析了Tirzepatide在存在和不存在胰岛素情况下对脂肪细胞中代谢通路关键调控因子和基因表达的影响。
- 潜在临床应用：提供了Tirzepatide在临床上显著改善T2D患者血糖、体重和血脂的机制基础。
其他有价值的信息
研究还发现Tirzepatide在调节脂质清除和储存方面的作用可能有助于减少血清甘油三酯和改善整体脂质代谢分布，从而减轻异位脂肪积累，增强胰岛素敏感性。此研究为新型GIPR和GLP-1R联合激动剂的设计提供了重要的理论支持，也为未来相关药物的临床应用奠定了基础。未来仍需进一步的临床研究来验证这些发现并探讨其在不同患者群体中的应用。
这项研究不仅揭示了Tirzepatide通过长效GIPR激动调节脂肪细胞功能的分子机制，还为其在临床上改善T2D患者整体代谢健康提供了科学证据。