利用基因共表达中的网络风险汇聚识别精神分裂症风险的可重复遗传枢纽

2024-11-11 Mon
精神分裂症风险的基因网络聚合机制——《Neuron》期刊的最新研究解读近年来，精神分裂症（schizophrenia, SCZ）的遗传研究取得了显著进展，尤其在全基因组关联研究（GWAS）的推动下揭示了大量与疾病相关的遗传变异。然而，GWAS的主要发现仍集中于变异位点，而非直接识别特定的“风险基因”。这种局限性在推动疾病机制的解析和新疗法的开发方面形成了瓶颈。为了克服这一难题，Borcuk等学者提出了基于“泛基因模型”（omnigenic model）的网络聚合理论，并进行了相应的研究，以探讨精神分裂症中基因共表达网络内的风险聚合现象。本文于2024年11月6日发表在《Neuron》期刊上，研究由来自Johns Hopkins大学、Lieber Institute for Brain Development和University of Bari Aldo Moro等机构的研究团队共同完成。
研究背景与动机精神分裂症是一种复杂的多基因精神疾病，其遗传成分极其丰富，但具体的遗传风险在不同基因间的分布特征尚不明确。GWAS研究发现精神分裂症的遗传风险似乎广泛分布在整个基因组中，涉及数千个可能影响突触功能的常见变异。然而，这些风险变异的分布广泛且强度较弱，这种分布模式被称为“超多基因架构”（super-polygenic architecture），即数百甚至数千的基因共同影响疾病风险。
Boyle等提出的“泛基因模型”假设认为，与疾病核心机制直接相关的核心基因数量可能有限，但其周围的“外围基因”则广泛存在，并通过影响核心基因而间接影响疾病表型。这一理论模型暗示，基因组中离核心基因更近的基因在GWAS中的风险信号应更强。因此，本研究试图通过共表达网络分析确认这一风险信号聚合现象，并测试精神分裂症是否符合该模型的预测。
研究方法与流程本研究利用加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis, WGCNA）构建精神分裂症的基因共表达网络，并通过多标记基因组注释分析工具（MAGMA）对基因风险进行评估。研究主要分为以下几个步骤：
基因共表达网络的构建：基于单细胞RNA测序数据，研究团队首先构建了精神分裂症患者不同脑区（如前额叶皮层和杏仁核）的基因共表达网络，识别出与精神分裂症风险显著相关的基因模块（模块指的是一组共表达的基因）。
风险聚合分析：在这些网络中，研究团队通过MAGMA赋予每个基因风险评分，考察了风险在整个网络中的分布，并计算了“跨网络风险聚合”（ANCR）指标，用以量化风险在基因网络中的集中程度。如果一个基因网络的高风险模块与外围基因的连接性越强，则表明该网络的ANCR值较高。
细胞类型特异性的风险聚合评估：研究团队进一步在不同神经细胞类型（如兴奋性和抑制性神经元）中重复上述风险聚合分析，以确定特定细胞类型是否具有更强的风险聚合现象。
SCZ连接基因的鉴定：通过分析与GWAS风险基因的连接强度，研究团队确定了位于风险聚合中心的基因，这些基因可能充当核心基因或具有显著的调控作用。
研究结果本研究的主要发现如下：
精神分裂症的泛基因架构特征：在多个神经系统疾病中，精神分裂症的ANCR值最高，这表明其风险信号在整个基因共表达网络中具有显著的聚合现象。这种风险聚合效应主要集中在第2层和第3层的兴奋性神经元中，而抑制性神经元的风险聚合较弱。
基因模块内外的风险分布差异：在风险模块内的基因显示出较高的MAGMA风险评分，与这些高风险基因连接的外围基因也显示出相对较高的风险评分。这种现象支持了泛基因模型的预测，即外围基因通过网络连接性间接参与疾病风险。
SCZ连接基因的识别：研究团队通过风险网络分析识别出了一组与SCZ-GWAS显著连接的基因，特别是在脑部特定区域如纹状体（striatum）中发现了与多巴胺信号通路相关的基因。这些基因的连接性和功能特征表明，它们在调控精神分裂症风险基因方面可能发挥核心作用。
药物靶点的潜力：通过CRISPRa激活PGC3基因组的实验数据支持，研究团队进一步证实了部分SCZ连接基因的调控功能，这表明这些基因可能作为未来药物研发的潜在靶点。
研究结论本研究通过对基因共表达网络的跨网络风险聚合分析，提供了精神分裂症基因风险的泛基因模型验证。研究表明，精神分裂症的遗传风险主要通过网络连接性在多个基因模块间进行聚合，这种现象在兴奋性神经元中最为显著。研究结果支持了精神分裂症的超多基因架构特点，并进一步提示在泛基因模型框架下，网络分析可以揭示GWAS未能直接识别的潜在核心基因。
研究意义本研究具有重要的科学意义和应用价值。首先，该研究通过基因网络分析的方法验证了精神分裂症的泛基因架构，为理解精神分裂症的遗传复杂性提供了新思路。其次，研究识别的SCZ连接基因为未来的药物研发提供了潜在靶点，特别是在多巴胺信号通路相关基因的作用机制上，或许有助于改善当前对精神分裂症的药物治疗。此外，研究通过跨细胞类型的风险聚合分析，细化了不同细胞类型在疾病中的遗传风险分布，提示未来可以针对特定细胞类型进行靶向治疗。
研究亮点泛基因模型验证：本研究首次在精神分裂症领域应用泛基因模型，并通过基因网络的风险聚合验证了这一模型的预测。
跨细胞类型的风险聚合分析：研究揭示了不同细胞类型间的遗传风险差异，特别是兴奋性神经元中的风险聚合现象。
潜在药物靶点的识别：研究识别的SCZ连接基因和多巴胺信号通路相关基因为未来的药物研发提供了新靶点。
研究局限性与未来方向尽管本研究提供了关于精神分裂症泛基因风险分布的新见解，但仍存在一定的局限性。首先，研究使用的样本量有限，可能影响了基因网络构建的稳定性。其次，研究仅在特定的脑区进行了基因网络分析，而精神分裂症的发病可能涉及更广泛的脑区。未来的研究可以在更大规模的样本中验证这些发现，并进一步探讨跨脑区的基因网络特征。
本研究采用的泛基因模型主要聚焦于多基因疾病，未来可以尝试在单基因或寡基因疾病中应用，以验证其在不同遗传背景下的适用性。