学术背景

卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，尽管近年来在治疗方面取得了一些进展，但复发率仍然较高，尤其是晚期复发的患者。铂类化疗（platinum-based chemotherapy, CT）是卵巢癌的标准治疗方案，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制剂作为维持治疗在铂类敏感的患者中显示出显著的临床获益。然而，尽管PARP抑制剂在延长无进展生存期（progression-free survival, PFS）方面取得了成功，但如何进一步提高治疗效果仍然是临床研究的重点。

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在多种实体瘤中显示出显著的疗效，尤其是在PD-L1阳性的患者中。然而，在卵巢癌中，尽管有前期的理论基础，但多项III期临床试验未能证明PD-L1抑制剂（如atezolizumab或avelumab）联合化疗或贝伐珠单抗（bevacizumab）能够显著改善患者的预后。因此，研究者们开始探索免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂联合使用的潜力，以期在卵巢癌治疗中取得突破。

研究来源

本研究由Antonio González-Martín等来自多个欧洲研究机构的学者共同完成，主要参与机构包括西班牙妇科癌症研究小组（Grupo Español de Investigación en Cáncer Ginecológico, GEICO）、欧洲妇科肿瘤试验网络（European Network for Gynaecological Oncological Trial Groups, ENGOT）等。该研究于2024年9月18日发表在《Journal of Clinical Oncology》上，题为“Atezolizumab Combined with Platinum and Maintenance Niraparib for Recurrent Ovarian Cancer with a Platinum-Free Interval >6 Months: ENGOT-OV41/GEICO 69-O/ANITA Phase III Trial”。

研究流程

研究设计

本研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估atezolizumab联合铂类化疗及维持治疗niraparib在晚期复发性卵巢癌患者中的疗效。研究纳入了既往接受过1-2线化疗（最近一次治疗包括铂类）且无铂间期（treatment-free interval since last platinum, TFIP）>6个月的患者。患者根据研究者选择的卡铂双药方案、TFIP、BRCA状态和PD-L1状态进行分层，并随机分配至atezolizumab组或安慰剂组。所有患者接受6个周期的卡铂双药化疗，随后在疾病稳定或缓解的患者中继续使用niraparib进行维持治疗，直至疾病进展。

研究对象

研究共纳入了417名患者，其中15%为BRCA突变，36%为PD-L1阳性，66%的TFIP>12个月。患者的中位随访时间为28.6个月。研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、维持治疗期间的PFS等。

实验方法

患者在随机分配前，研究者根据个体情况选择卡铂双药方案，包括卡铂联合紫杉醇、吉西他滨或聚乙二醇化脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin, PLD）。患者随机分配至atezolizumab组或安慰剂组，分别接受6个周期的卡铂双药化疗联合atezolizumab或安慰剂。在化疗结束后，疾病稳定或缓解的患者继续接受niraparib维持治疗，直至疾病进展。

数据分析

研究的主要终点PFS通过分层Cox比例风险模型进行分析，Kaplan-Meier方法用于估计中位PFS及其95%置信区间（confidence interval, CI）。疗效分析在意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群中进行，安全性分析在安全性可评估人群中进行。

主要结果

研究结果显示，atezolizumab组的中位PFS为11.2个月（95% CI, 10.1-12.1个月），而安慰剂组为10.1个月（95% CI, 9.2-11.2个月），两组之间的差异无统计学意义（HR=0.89, 95% CI, 0.71-1.10; p=0.28）。亚组分析显示，PD-L1状态、BRCA状态等均未显著影响atezolizumab的疗效。此外，atezolizumab组的ORR为45%（95% CI, 39-52%），安慰剂组为43%（95% CI, 36-49%），两组之间的差异也无统计学意义。

在维持治疗期间，atezolizumab组的中位PFS为6.7个月（95% CI, 5.3-8.3个月），安慰剂组为5.3个月（95% CI, 4.3-6.1个月），两组之间的差异也无统计学意义（HR=0.80, 95% CI, 0.62-1.03）。

结论

本研究表明，在晚期复发性卵巢癌患者中，atezolizumab联合铂类化疗及niraparib维持治疗并未显著改善PFS或ORR。尽管在维持治疗期间观察到一定的PFS延长，但这一差异无统计学意义。研究的安全性数据与既往经验一致，未发现新的安全性信号。

研究亮点

1. 首次评估免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂联合使用：本研究是首个在晚期复发性卵巢癌中评估atezolizumab联合铂类化疗及niraparib维持治疗的III期临床试验。
2. 广泛的亚组分析：研究对PD-L1状态、BRCA状态等多个亚组进行了分析，结果显示atezolizumab的疗效在不同亚组中均未显著优于安慰剂。
3. 安全性数据与既往一致：研究的安全性数据与既往atezolizumab和niraparib的使用经验一致，未发现新的安全性信号。

研究意义

尽管本研究未能证明atezolizumab在晚期复发性卵巢癌中的显著疗效，但它为未来的研究提供了重要的参考。特别是在免疫检查点抑制剂与PARP抑制剂联合使用的背景下，本研究的结果提示，单纯依靠免疫检查点抑制剂可能不足以显著改善卵巢癌患者的预后。未来的研究可能需要进一步探索其他联合治疗方案或生物标志物，以筛选出可能从免疫治疗中获益的患者群体。

其他有价值的信息

本研究的局限性在于，尽管进行了广泛的亚组分析，但某些亚组的样本量较小（如BRCA突变患者），可能影响了结果的解释。此外，研究的OS数据尚未成熟，未来的最终分析可能会提供更多关于atezolizumab长期疗效的信息。

本研究为卵巢癌的免疫治疗提供了重要的临床证据，尽管结果未能达到预期，但它为未来的研究方向和治疗策略的优化提供了宝贵的参考。