母体叶酸过度补充通过抑制SOD1表达损害小鼠后代心脏功能

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叶酸 过度补充 心脏功能 超氧化物歧化酶1 N-乙酰半胱氨酸

背景介绍

叶酸（Folic Acid, FA）在孕期补充被广泛推荐，以减少胎儿先天性缺陷的风险，尤其是在神经管缺陷和先天性心脏病的预防中。然而，尽管叶酸补充在预防某些疾病方面有显著效果，过量补充叶酸是否会对胎儿健康产生负面影响仍然是一个有争议的话题。近年来，越来越多的研究表明，母体过量补充叶酸可能导致后代代谢功能障碍、自闭症、视网膜母细胞瘤等健康问题。然而，关于叶酸过量补充对心脏功能的影响，尤其是对后代心脏健康的长期影响，尚未有充分的研究。

为了探讨这一问题，来自上海交通大学医学院新华医院和中国复旦大学的研究团队开展了一项研究，旨在评估母体过量补充叶酸对小鼠后代心脏功能的影响，并揭示其潜在的分子机制。该研究不仅为叶酸补充的安全性提供了新的科学依据，也为理解母体营养状态与后代健康之间的关系提供了重要线索。

论文来源

该研究由Ke Cai、Feng Wang、Hai-Qun Shi等研究人员共同完成，研究团队分别来自上海交通大学医学院新华医院和复旦大学儿童医院。论文于2024年9月10日在线发表在《Cardiovascular Research》期刊上，标题为“Maternal folic acid over-supplementation impairs cardiac function in mice offspring by inhibiting SOD1 expression”。

研究流程与结果

1. 实验设计与动物模型

研究使用8周龄的C57BL/6J孕鼠，将其随机分为对照组和过量补充组。对照组小鼠每日摄入4 mg/kg的叶酸，而过量补充组则分别摄入20 mg/kg（5倍组）和40 mg/kg（10倍组）的叶酸。叶酸补充从孕鼠交配的第一天持续到胚胎发育的第8.5天（E8.5），之后所有小鼠恢复标准饮食。

2. 心脏功能评估

通过超声心动图（echocardiography）对后代小鼠的心脏功能进行评估。结果显示，母体过量补充叶酸会导致后代小鼠的左心室射血分数（LVEF）和左心室缩短分数（LVFS）显著降低，表明心脏功能受损。此外，过量补充组小鼠的左心室舒张末期内径（LVIDd）和收缩末期内径（LVIDs）增加，室间隔和左心室后壁厚度减少，进一步证实了心脏功能的下降。

3. 心脏组织学分析

通过Masson三色染色（Masson’s trichrome staining）和WGA染色（wheat germ agglutinin staining）对心脏组织进行分析，发现过量补充组小鼠的心脏纤维化和心肌细胞面积显著增加。此外，TUNEL染色（terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling）显示，过量补充组小鼠的心脏组织中凋亡细胞数量增加，表明心肌细胞长期受损。

4. 蛋白质组学与基因表达分析

研究人员对心脏组织进行了蛋白质组学分析，发现过量补充叶酸导致与心脏功能相关的多个基因表达下调，包括SOD1、PEBP1、MYL3、MYL6等。通过实时定量PCR（qRT-PCR）进一步验证了这些基因在转录水平上的下调。此外，靶向亚硫酸氢盐测序（targeted bisulfite sequencing）显示，这些基因的DNA甲基化水平显著增加，表明叶酸过量可能通过增加DNA甲基化抑制了这些基因的表达。

5. 抗氧化剂NAC的干预实验

为了验证SOD1下调与心脏功能受损之间的关系，研究人员使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）进行干预实验。结果显示，NAC补充能够逆转过量叶酸导致的SOD1表达抑制，并降低心脏组织中的活性氧（ROS）水平。超声心动图和心脏组织学分析进一步证实，NAC补充能够显著改善后代小鼠的心脏功能，减少心肌纤维化和细胞凋亡。

结论与意义

该研究首次揭示了母体过量补充叶酸对后代心脏功能的负面影响，并阐明了其潜在的分子机制。研究表明，过量叶酸通过增加DNA甲基化抑制了SOD1等关键基因的表达，导致心脏功能受损。这一发现不仅为叶酸补充的安全性提供了新的科学依据，也为理解母体营养状态与后代健康之间的关系提供了重要线索。

研究亮点

  1. 重要发现：母体过量补充叶酸会导致后代小鼠心脏功能受损，这一发现为叶酸补充的安全性提供了新的科学依据。
  2. 分子机制：研究揭示了叶酸过量通过增加DNA甲基化抑制SOD1等关键基因的表达，进而导致心脏功能受损的分子机制。
  3. 干预策略：通过使用抗氧化剂NAC，研究团队成功逆转了叶酸过量导致的心脏功能损伤，为预防和治疗相关疾病提供了潜在策略。
  4. 创新性：该研究首次将叶酸过量与心脏功能损伤联系起来，并揭示了其表观遗传调控机制，具有重要的科学价值和应用前景。

其他有价值的信息

该研究还提示，尽管叶酸补充在预防先天性缺陷方面具有重要作用，但过量补充可能带来潜在的健康风险。因此，未来的研究应进一步探讨叶酸补充的最佳剂量，以确保其在预防疾病的同时不会对后代健康产生负面影响。此外，该研究还为理解母体营养状态与后代健康之间的关系提供了新的视角，为进一步研究母体营养对后代长期健康的影响奠定了基础。

通过这项研究，我们不仅对叶酸补充的安全性有了更深入的理解，也为未来制定更科学的叶酸补充指南提供了重要依据。