口服尼达尼布对遗传性出血性毛细血管扩张症患者鼻出血的影响：EPICURE多中心随机双盲试验

学术背景

遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT）是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为血管畸形，尤其是毛细血管扩张。鼻出血（epistaxis）是HHT患者最常见的症状，影响了超过90%的患者。鼻出血不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致缺铁性贫血，甚至危及生命。目前，HHT的治疗方法主要包括局部保湿疗法、氨甲环酸和消融治疗，但这些方法在中长期内并未显示出显著减少鼻出血的效果。此外，消融治疗可能导致鼻中隔穿孔，进而增加鼻出血的频率和严重性。对于这些治疗无效的患者，系统性抗血管生成药物如贝伐珠单抗（bevacizumab）可能是一种选择，但其使用受到给药途径、价格和市场授权的限制。因此，探索其他抗血管生成药物在HHT中的应用具有重要意义。

尼达尼布（nintedanib）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等参与血管生成的生长因子受体，显示出抗血管生成的活性。已有研究表明，尼达尼布在HHT小鼠模型中能够预防血管病变并减少胃肠道出血。此外，近期有病例报告显示，尼达尼布治疗肺纤维化的HHT患者后，鼻出血严重程度评分（Epistaxis Severity Score, ESS）显著下降。因此，尼达尼布可能成为治疗HHT患者鼻出血的有效候选药物。

论文来源

本研究由Ruben Hermann等来自法国多家医院和研究机构的研究人员共同完成，论文于2024年12月1日发表在《Angiogenesis》期刊上。研究得到了法国国家研究计划（PHRC 2018）和Boehringer Ingelheim公司的资助。

研究设计与方法

研究设计

本研究是一项全国性、前瞻性、多中心的II期临床试验，采用随机、双盲、安慰剂对照的平行组设计，比较尼达尼布与安慰剂在HHT患者中的疗效。研究分为治疗期和随访期，各为12周。研究获得了法国研究伦理委员会的批准，并在临床试验注册中心（ClinicalTrials.gov）注册（NCT03954782）。

研究对象

研究纳入了18岁及以上、经临床确诊为HHT且鼻出血严重程度评分（ESS）大于4的患者。所有患者均来自法国的HHT中心，治疗集中在十家医院进行。排除标准包括未治疗的肺动静脉畸形、咯血、血尿、明显的胃肠道出血或溃疡、脑动静脉畸形、肝病或肾功能衰竭、活动性感染、已知的冠状动脉疾病或血栓倾向、使用某些药物（如抗凝剂、抗血小板药物、其他抗血管生成治疗）等。

随机化与盲法

随机化过程由里昂市民医院公共卫生中心的临床研究单位使用SAS®软件生成随机块大小为4和6的随机列表。患者通过交互式网络响应系统（IWRS）随机分配到尼达尼布组或安慰剂组。数据管理使用Ennov Clinical 7.1（Clinsight）软件。

干预措施

尼达尼布组患者每天口服两次150 mg尼达尼布，间隔约12小时，持续12周。安慰剂组患者服用外观与尼达尼布相同的软胶囊。如果出现不良反应，治疗可暂时中断或剂量调整为100 mg每天两次。如果剂量调整后不良反应持续，则停止治疗。

主要与次要结局

主要结局是治疗最后8周与治疗前8周相比，鼻出血平均每月持续时间减少至少50%的患者比例。次要结局包括鼻出血的每月持续时间和频率、血红蛋白水平、生活质量（通过SF-36问卷评估）以及红细胞输注和铁剂注射次数。

研究结果

患者基线特征

研究共纳入了60名患者，随机分配到尼达尼布组和安慰剂组，每组30人。基线特征显示，两组在性别、年龄、基因突变、鼻手术史、鼻中隔穿孔、鼻出血持续时间和频率、血红蛋白水平等方面无显著差异。

主要结局

在意向治疗（ITT）人群中，尼达尼布组和安慰剂组分别有13名（43.3%）和8名（26.7%）患者达到了主要结局（p = 0.28）。在符合方案（PP）分析中，结果相似（尼达尼布组12名患者，42.9%；安慰剂组8名患者，28.6%，p = 0.40）。

次要结局

尼达尼布组在治疗期间和随访期间的鼻出血持续时间显著减少（57% vs 24%，p = 0.013），鼻出血频率也显著下降（35% vs 12%，p = 0.018）。此外，尼达尼布组的血红蛋白水平显著增加（+18 g/L vs -1 g/L，p = 0.02）。然而，两组在生活质量评分和鼻出血严重程度评分（ESS）方面无显著差异。

不良反应

尼达尼布组的不良事件发生率较高，最常见的包括腹泻、恶心、腹痛和头痛。两名患者因严重不良反应（胃肠道出血和面部水肿）停止治疗，三名患者因不良反应剂量减少。

讨论与结论

EPICURE试验是首个评估尼达尼布在HHT患者中疗效的随机临床试验。尽管主要结局未达到统计学显著性，但尼达尼布组在鼻出血持续时间和血红蛋白水平方面显示出显著改善。这些结果支持尼达尼布在HHT患者中的疗效，并为进一步研究提供了依据。

尼达尼布的不良反应虽然常见，但大多数患者能够通过剂量调整或暂时中断治疗来管理。与贝伐珠单抗相比，尼达尼布可能成为某些患者的替代选择，特别是那些对贝伐珠单抗禁忌、不耐受或无效的患者。

研究亮点

1. 首次随机临床试验：EPICURE试验是首个评估尼达尼布在HHT患者中疗效的随机临床试验。
2. 显著改善鼻出血和血红蛋白水平：尽管主要结局未达到显著性，但尼达尼布组在鼻出血持续时间和血红蛋白水平方面显示出显著改善。
3. 安全性可管理：尼达尼布的不良反应虽然常见，但大多数患者能够通过剂量调整或暂时中断治疗来管理。

研究意义

本研究为HHT患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于那些对现有治疗无效或不耐受的患者。尼达尼布的显著疗效和可管理的不良反应使其成为HHT治疗中的重要候选药物。未来的研究应进一步验证其长期疗效和安全性，并探索其在其他血管生成相关疾病中的应用潜力。