骨髓来源的NGFR阳性树突状细胞调节动脉重构
骨髓来源的NGFR+树突状细胞调控动脉重塑
背景介绍
动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病的主要病理基础，其发病率在全球范围内持续上升。尽管已有大量研究揭示了动脉粥样硬化的发病机制，并且开发了多种治疗药物，但仍有部分风险因素尚未被完全阐明。近年来，研究发现骨髓（Bone Marrow）在动脉粥样硬化的发病中扮演了重要角色，但其具体机制仍不明确。特别是骨髓与外周血之间的相互作用（骨髓-外周轴，Bone Marrow-Peripheral Axis）被认为在动脉粥样硬化的发生和发展中具有关键作用。
神经生长因子受体（Nerve Growth Factor Receptor, NGFR），也被称为p75NTR或CD271，是一种神经生长因子的受体，广泛表达于骨髓基质细胞、外周血以及缺血性冠状动脉中。NGFR不仅参与神经系统的发育和修复，还在细胞存活和凋亡中发挥双重作用。此前的研究表明，NGFR在动脉粥样硬化斑块中表达，但其在动脉重塑（Arterial Remodeling）中的具体功能尚未被完全揭示。
基于这些背景，研究者提出了一个假设：骨髓来源的NGFR阳性（NGFR+）细胞可能调控动脉重塑，并抑制动脉粥样硬化的发展。为了验证这一假设，研究者设计了一系列实验，旨在探讨NGFR+细胞在动脉损伤后的作用机制，并评估其在临床中的潜在应用价值。
论文来源
本论文由来自日本Kanazawa University（金泽大学）心血管医学系的Shinichiro Takashima和Soichiro Usui等研究者共同完成，其他合作者还包括来自Public Central Hospital of Matto Ishikawa（石川县公立中央医院）和Kanazawa University（金泽大学）的研究人员。论文于2025年1月2日发表在《American Journal of Physiology-Cell Physiology》期刊上，标题为“Bone Marrow-Derived NGFR-Positive Dendritic Cells Regulate Arterial Remodeling”。
研究流程与结果
1. 动物模型与骨髓移植实验
研究者首先构建了小鼠颈动脉结扎模型，模拟动脉损伤后的重塑过程。通过对比野生型（Wild-Type, WT）小鼠和NGFR基因敲除（Knockout, KO）小鼠，研究者发现，在NGFR-KO小鼠中，颈动脉结扎后新生内膜（Neointima）的形成显著增加。这表明NGFR在抑制动脉重塑中发挥了重要作用。
为了进一步验证骨髓来源的NGFR+细胞的作用，研究者进行了骨髓移植（Bone Marrow Transplantation, BMT）实验。他们将表达绿色荧光蛋白（Green Fluorescent Protein, GFP）的NGFR-WT或NGFR-KO小鼠的骨髓移植到受体小鼠中，结果显示，移植了NGFR-KO骨髓的小鼠在颈动脉结扎后新生内膜的形成显著增加，且新生内膜中的平滑肌细胞（Smooth Muscle Cells, SMCs）增殖更为活跃。这一结果证实了骨髓来源的NGFR+细胞在抑制动脉重塑中的关键作用。
2. NGFR+细胞的凋亡与抗炎巨噬细胞的积累
研究者进一步探讨了NGFR+细胞在动脉损伤后的具体机制。通过免疫组化分析，他们发现，NGFR+细胞在新生内膜中积累并发生凋亡。此外，NGFR+细胞的存在促进了抗炎性巨噬细胞的积累，这些巨噬细胞表达甘露糖受体C型1（Mannose Receptor C-Type 1, MRC1）并分泌抗炎性细胞因子IL-10，从而抑制了平滑肌细胞的增殖。
体外共培养实验进一步验证了这一机制。研究者将人类外周血中的NGFR+单核细胞（Mononuclear Cells, MNCs）与主动脉平滑肌细胞共培养，发现NGFR+细胞在受到神经生长因子前体（Pro-NGF）刺激后更容易发生凋亡。此外，NGFR+细胞还表现出对神经生长因子（NGF）的趋化性，表明NGFR+细胞被吸引到损伤部位并在此发生凋亡。
3. 临床研究：NGFR+细胞与急性冠脉综合征的关系
为了评估NGFR+细胞在临床中的潜在应用价值，研究者进行了一项前瞻性队列研究，纳入了30名急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）患者。研究发现，ACS发作后，患者外周血中的NGFR+单核细胞数量在第三天显著增加。此外，NGFR+细胞数量不足的患者在9个月后的非靶病变内膜进展更为显著。多变量回归分析表明，NGFR+细胞数量是9个月内膜进展的独立风险因素。
结论与意义
本研究的结论表明，骨髓来源的NGFR+树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）通过凋亡机制抑制动脉重塑，促进了抗炎性巨噬细胞的积累，并抑制了平滑肌细胞的增殖。这一发现为动脉粥样硬化的发病机制提供了新的视角，并揭示了NGFR+细胞在抗动脉粥样硬化中的潜在治疗价值。
研究亮点
- 新颖性：本研究首次揭示了骨髓来源的NGFR+树突状细胞在动脉重塑中的作用机制，提出了NGFR+细胞通过凋亡和抗炎巨噬细胞积累抑制动脉粥样硬化的新概念。
- 临床应用价值：研究发现，NGFR+细胞数量不足是急性冠脉综合征患者内膜进展的独立风险因素，为临床预后评估提供了新的生物标志物。
- 实验设计的创新性：研究者通过骨髓移植模型和体外共培养实验，系统地验证了NGFR+细胞在动脉重塑中的功能机制。
未来展望
尽管本研究取得了重要进展，但仍有一些问题需要进一步探讨。例如，NGFR+细胞与巨噬细胞之间的具体相互作用机制尚不明确，未来可以通过单细胞测序等技术进行深入分析。此外，本研究主要基于颈动脉结扎模型，未来可以进一步验证NGFR+细胞在高脂饮食或ApoE基因敲除小鼠模型中的作用。
本研究的发现为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路，未来有望通过调控NGFR+细胞的数量或功能，开发出更为有效的抗动脉粥样硬化治疗策略。