加州镰状细胞病患者中卒中发生率变化：以STOP试验为背景的人群研究分析

研究背景与目的

镰状细胞病(Sickle Cell Disease, SCD)是一种以常染色体显性遗传为特点的血液病，其代谢异常导致血红蛋白的变形，使得红细胞在低氧环境中呈镰刀形状，进而容易黏附于血管壁，并引发血管阻塞和炎症反应。脑血管并发症，特别是缺血性卒中和脑出血，是SCD患者极其常见且严重的合并症之一。早期数据表明，未接受预防措施的SCD患者中，20岁前卒中累计发病率高达11%，45岁时增至约24%。

为应对这一高风险群体，1998年开始的STOP（Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia）试验确立了经颅多普勒超声(Transcranial Doppler, TCD)筛查和慢性输血疗法作为预防卒中的标准措施，这一措施显著降低了高风险儿童的卒中发生率。然而，随着年代的推进，部分数据表明STOP试验后儿童卒中率虽有降低，但成人卒中数据较为有限，且近年来卒中发病率呈现某种程度的回升趋势。因此，本研究旨在利用真实世界的加州医疗数据库，探讨SCD患者在三个时间阶段（1991-1998、1999-2009和2010-2019）的卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）发病率趋势，进一步揭示性别、年龄和可修饰危险因素（如高血压和高脂血症）对卒中风险的影响。

论文来源及作者信息

本文发表于2024年12月12日的《Blood》期刊（Volume 144, Issue 24），由多个研究机构的科学家合作完成，包括匹兹堡大学、华盛顿大学、西雅图分校和加州大学戴维斯分校附属癌症中心等。主要作者包括Olubusola Oluwole、Ann M. Brunson、Oyebimpe O. Adesina、Shaina M. Willen、Theresa H. M. Keegan、Kleber Yotsumoto Fertrin和Ted Wun。

研究方法与流程

研究基于加州卫生保健访问和创新数据库（HCAI），涵盖1991-2019年间的住院和急诊记录。本研究对7636名SCD患者进行了长期随访，用于计算卒中和TIA的发病率，并分析了相关危险因素。

数据来源及患者特征

研究通过国际疾病分类（ICD-9/ICD-10-CM）代码确认患者，并提取病史、社会经济信息和住院次数等数据。患者数据横跨29年，随访时间中位数为15.9年，其中5.9%（451例）发生缺血性卒中，3%（227例）发生脑出血，2.7%（205例）发生TIA。

分析流程及统计方法

为了比较不同年代卒中发生率的变化，研究人员将数据分为三个时间段并计算每10万人年基准上的卒中发病率。此外，采用Fine和Gray方法计算累积发病率并对竞争死亡风险进行调整。多变量Cox比例风险模型被用于评估影响卒中和脑出血的危险因素。

特殊分析内容

• 卒中类别与危险因素：研究特别分析了缺血性卒中和脑出血的临床特征及其影响因素，如频繁住院、高血压、肾功能不全和脑血管病史等。
• 医院资源利用：基于儿童患者，进一步分析了患者是否大多在高病例数SCD医院接受治疗的影响。

研究结果

癌症卒中的累积事件率

• 初次事件：至20岁时，缺血性卒中累计发病率2.1%，60岁增至13.5%；脑出血与TIA累积发病率在60岁分别为6.8%和5.9%。
• 卒中趋势：2010-2019年，儿童与成人（18-50岁）缺血性卒中发生率显著上升，分别为234.9和431.1每十万人年。

危险因素分析

• 缺血性卒中：频繁住院（HR 1.31）、高血压（HR 1.71）、血脂异常（HR 1.45）是独立危险因素，脑血管病史和TIA病史风险最大，HR分别为4.38及2.87。
• 脑出血：与急性胸综合征（HR 1.46）、肾功能不全（HR 2.11）及血小板减少（HR 2.02）显著相关。

重复事件的发生率

在首次卒中后，158例（占最初患者的21%）于研究期间经历了二次卒中或TIA，随后的卒中风险在初次事件4年内达到17.8%。

研究意义

本文首次更新了SCD患者群体在“真实世界”中的长期卒中数据，并揭示了近年来儿童和成人群体卒中率抬升及危险因素变化的趋势。这表明： 1. 无形威胁的复燃：尽管STOP试验初期显著降低了其卒中率，但诸如TCD筛查低覆盖率等社会实践上的缺陷可能导致卒中率的再次上升。 2. 成人高危患者的未被满足需求：当前尚缺乏针对成人SCD患者的卒中预防与筛查指南，而单靠TCD的有效性在成人群体中有限。 3. 可修饰危险因素干预的价值：高血压及血脂异常等传统危险因素在预防卒中中的潜在作用无疑需被加强。

研究亮点与局限性

研究展现了其基于加州数据库规模庞大、数据时间跨度长的优势，但受限于缺乏基因型数据、患者个体治疗记录缺失以及无法捕获隐性脑梗数据等原因。尽管如此，研究启迪了未来针对SCD卒中精准干预和筛查策略的发展方向。

总结

SCD患者群体卒中的“两峰型”分布随着STOP试验的普及得到初步改变，但仍面临各年龄段卒中的反弹现象。鉴于这一特殊人群日益增长的风险，本研究敦促公共卫生政策制定者与医疗从业人员吸取历史经验，开发一体化的卒中防护措施，为这一高危群体延续生命提供更有力的科学基础。