产前暴露于系统性糖皮质激素与后代精神障碍的关联研究

2025-01-04 Sat
产前暴露于系统性糖皮质激素与后代精神障碍的关联研究学术背景糖皮质激素（glucocorticoids）在孕妇中的应用广泛，尤其是在早产风险较高或患有自身免疫性疾病的孕妇中。糖皮质激素通过减少新生儿发病率和死亡率，或通过抑制炎症反应来缓解症状。然而，尽管糖皮质激素在胎儿发育中起到重要作用，尤其是对中枢神经系统（CNS）的发育，但过量的糖皮质激素暴露可能会通过多种机制增加后代精神障碍的风险。尽管已有一些研究探讨了产前糖皮质激素暴露与后代精神障碍的关联，但这些研究大多存在样本量小、随访时间短或混杂因素控制不足等问题。因此，医学界和产科界呼吁进一步研究这一问题，以明确糖皮质激素在孕妇中的使用风险。
论文来源该研究由Kristina Laugesen博士、Nils Skajaa博士、Irene Petersen博士等来自丹麦奥胡斯大学医院、伦敦大学学院、奥登塞大学医院等机构的学者共同完成。研究于2025年1月3日发表在《JAMA Network Open》期刊上，题为《Mental Disorders Among Offspring Prenatally Exposed to Systemic Glucocorticoids》。
研究设计与方法研究设计该研究是一项基于丹麦全国人口登记的队列研究，数据来自1996年至2016年期间出生的所有丹麦活产婴儿，随访至2018年12月31日。研究的主要目的是比较产前暴露于系统性糖皮质激素的后代与未暴露的后代在15岁时精神障碍的发生风险。
研究对象研究最终纳入了1,061,548名婴儿，其中31,518名婴儿的母亲有早产风险，288,747名婴儿的母亲患有自身免疫性或炎症性疾病。研究将暴露组与未暴露组进行比较，暴露组为母亲在孕期使用系统性糖皮质激素的婴儿，未暴露组为母亲未使用糖皮质激素的婴儿。
暴露定义对于有早产风险的孕妇，暴露定义为在孕期使用糖皮质激素（如倍他米松）。对于患有自身免疫性或炎症性疾病的孕妇，暴露定义为在孕期至少使用过一次糖皮质激素（如泼尼松龙）。研究还根据累积剂量将暴露分为低剂量（<250 mg）、中剂量（250-499 mg）和高剂量（≥500 mg）。
主要结局研究评估了四类精神障碍的发生风险：自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders）、智力障碍（intellectual disabilities）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）以及情绪、焦虑和应激相关障碍（mood, anxiety, and stress-related disorders）。这些精神障碍的诊断基于丹麦国家患者登记系统中的住院和门诊记录。
统计分析方法研究使用Kaplan-Meier估计器计算了15年的粗风险和调整风险，并通过标准化发病率加权（standardized morbidity ratio weighting）来控制混杂因素。研究还进行了敏感性分析，包括兄弟姐妹匹配分析、剂量反应分析等，以进一步验证结果的稳健性。
主要结果早产风险组的结果在有早产风险的孕妇中，暴露组与未暴露组的调整风险分别为：自闭症谱系障碍6.6% vs 4.3%（相对风险RR=1.5）；智力障碍1.6% vs 1.3%（RR=1.3）；ADHD 5.8% vs 4.3%（RR=1.3）；情绪、焦虑和应激相关障碍7.2% vs 4.6%（RR=1.5）。
自身免疫性疾病组的结果在患有自身免疫性或炎症性疾病的孕妇中，暴露组与未暴露组的调整风险分别为：自闭症谱系障碍4.8% vs 3.8%（RR=1.3）；智力障碍1.1% vs 0.8%（RR=1.4）；ADHD 5.5% vs 4.4%（RR=1.3）；情绪、焦虑和应激相关障碍6.6% vs 4.6%（RR=1.4）。
敏感性分析研究通过兄弟姐妹匹配分析和活性对照分析进一步验证了结果的稳健性。兄弟姐妹匹配分析显示，暴露组与未暴露组的复合结局相对风险为1.4（95% CI, 0.5-3.9）。活性对照分析显示，暴露组与未暴露组的复合结局相对风险为1.7（95% CI, 1.1-3.5）。
结论与意义该研究发现，产前暴露于系统性糖皮质激素与后代某些精神障碍的发生风险增加相关。尽管绝对风险差异较小，但研究结果支持在孕妇中使用糖皮质激素时应保持谨慎。研究还指出，未来的研究应关注如何减少不必要的糖皮质激素暴露，尤其是在早产风险较低的孕妇中，以及探索替代药物的安全性。
研究亮点研究设计创新：研究通过比较暴露组与未暴露组的后代，且两组母亲具有相同的潜在疾病，减少了混杂因素的影响。
大样本量：研究纳入了超过100万名婴儿，提供了强有力的统计效力。
长期随访：研究随访至后代15岁，提供了长期精神障碍风险的评估。
多维度分析：研究不仅进行了主要分析，还通过敏感性分析和剂量反应分析进一步验证了结果的稳健性。
研究的局限性混杂因素：尽管研究通过多种方法控制了混杂因素，但仍无法完全排除疾病严重性对结果的潜在影响。
暴露分类：研究依赖于登记系统中的药物处方记录，无法评估药物依从性。
随访时间：尽管随访时间较长，但进一步延长随访时间可能有助于更全面地评估精神障碍的长期风险。
总结该研究为产前糖皮质激素暴露与后代精神障碍的关联提供了新的证据，支持在孕妇中使用糖皮质激素时应保持谨慎。未来的研究应进一步探索如何减少不必要的糖皮质激素暴露，并评估替代药物的安全性。