解码人体血管系统：一项多器官单细胞转录组研究全面揭示血管细胞的多样性

背景概述

人体血管系统是生命维持的核心组成部分，由内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）和周壁细胞（Mural Cells）构成，贯穿全身各器官系统。其功能不仅局限于传递血液和完成气体与营养的交换，还在维持组织内稳态、免疫调节、血管生成及病理过程（如高血压、癌症、炎症性疾病和糖尿病）中扮演关键角色。血管内皮细胞根据器官和血管类型表现出多样的功能及分子特异性，例如血脑屏障的屏障功能、脾脏过滤红细胞的功能等。然而，关于不同器官和血管类型的分子特征在全器官范围内的系统性划分，目前的研究尚不完善。

正是在这一背景下，本研究展开了一次全面性探索，以揭示血管细胞的组织特异性和分子多样性，试图回答以下科学问题：血管内皮细胞和周壁细胞在不同组织中的特异性如何表现，其分子调控及信号通路如何作用？这个研究不仅对于基础生物学研究至关重要，还可能为与血管相关的疾病治疗提供新型靶点和策略。

研究来源

这项研究由来自 Imperial College London 和 University of Cambridge 的研究团队联合完成，通讯作者包括 M. Noseda 和 S. Tataridas。相关论文发表于 2024 年 12 月的《Nature Medicine》（volume 30, 3468–3481），论文标题为《An Organotypic Atlas of Human Vascular Cells》。其 DOI 为 https://doi.org/10.1038/s41591-024-03376-x。

研究流程

数据整合与质量控制

研究团队整合了来自19个人体组织和器官的单细胞转录组数据，总样本来源于67名捐献者的166个样本。经过严格质量控制与有效数据清洗后，研究对象包括约800,000个单细胞。这些数据通过单细胞变分推断算法（Single-Cell Variational Inference, scVI）进行整合，并以统一流形逼近与投影（UMAP）方式进行可视化分析。

通过初步鉴定，血管内皮细胞和周壁细胞被明确分为不同的子类，并与其他细胞类型（如成纤维细胞、免疫细胞、平滑肌卫星细胞等）区分。内皮细胞的标志性基因包括 CDH5、VWF 和 PECAM1，而周壁细胞标志基因为 PDGFRB 和 ACTA2。

多器官血管细胞分类及特征研究

研究分离出了42种血管相关细胞状态，这些状态通过分子标记进一步定义为不同的动脉、静脉、毛细血管和淋巴内皮细胞亚群，以及特定器官中的特异性内皮细胞类型。以下为各关键发现及其研究流程的详细说明：

1. 动脉内皮细胞的分层特征： 动脉内皮细胞被细分为三个状态，包括大血管来源的主动脉和冠状动脉内皮细胞（aorta_coronary_ec），以及分布广泛的两种小口径动脉细胞群（art_ec_1 和 art_ec_2）。其中，aorta_coronary_ec 群体展示出富含硫酸酯酶-1（SULF1）及细胞外基质相关基因（如 ELN 和 SLRPs）的表达，表明其结构对高血压环境的适应能力。

通过轨迹推断分析，研究找到了从大动脉至小动脉到毛细血管内皮细胞的逐步过渡过程，并发现特定基因（如 NEBL）的表达在过渡过程中达到峰值。这提示动脉内皮细胞具有跨器官的共有特征，也存在沿着动脉轴心的细微差异。

1. 静脉内皮细胞的免疫激活特性： 静脉内皮细胞划分为四个亚群，其中 ven_ec_1 广泛分布于多数器官，表达免疫相关基因 ACKR1 和 POSTN。另一亚群 ven_ec_2 则富含免疫黏附分子（如 ICAM4 和 SELE）的表达，显示其可能在免疫细胞招募中发挥重要作用。此外，脑和肺的静脉特异性内皮细胞（brain_ven_ec 和 pul_ven_ec）展示出更高的组织特异性表达基因，如 SH3RF3（与阿尔茨海默病相关）。

2. 淋巴内皮细胞的组织特异性分布： 淋巴管内皮细胞（LECs）被划分为7个亚群，其中一个普遍存在于多个器官的淋巴毛细血管（cap_lec）表现出高度一致的分子签名，包括前癌症转移标志物 TFF3 的表达。这一发现可能为癌症转移风险预测提供潜在生物标志物。

3. 脾脏小梁内皮细胞（Littoral EC）的混合表型： 脾脏的小梁内皮细胞同时表达静脉内皮和淋巴内皮的标志基因，如 ACKR1 和 PROX1。这些细胞功能性与红细胞吞噬相关，并通过基因调控网络预测揭示转录因子 NR5A1 在脾脏血管发育中的关键作用。

4. 毛细血管内皮细胞功能特化： 研究发现位于心脏和肌肉的毛细血管内皮细胞（myo_cap_ec）富集脂肪酸代谢相关基因（如 FABP4 和 MEOX2），而脑部毛细血管内皮细胞（blood_brain_barrier_ec）则展示血脑屏障特有的基因标志，例如 MFSD2A 和 SLC38A3。

靶向药物预测与细胞信号通路解读

研究通过 Drug2Cell 软件进行药物靶点的推断，揭示如 P-选择素（SEL）在多种血管内皮亚群中的作用潜力。此外，Notch 和 Wnt 信号通路被预测为不同血管类型内皮细胞与周壁细胞之间的重要信号通路，反映出广泛的组织及血管类型特异性功能。

主要结论和研究价值

该研究通过构建多器官整合的血管细胞图谱，大幅推进人类对血管细胞多样性及其功能特化的理解。其发现不仅在基础生物学研究中具有重大意义，还为与血管功能障碍相关疾病（如高血压、癌症、炎症和代谢疾病）的治疗靶点研究提供了关键资源。具体而言，它揭示了跨器官的血管分子特征、特定组织的分化状态，以及潜在的药物靶点。这些信息还可以作为疾病病理学研究的健康细胞参考模板。

研究亮点

1. 方法学创新性： 研究整合了先进的单细胞变分推断算法（scVI），并结合分层聚类与空间转录组学验证，为复杂生物数据解读提供技术支持。

2. 数据综合性： 涵盖19个器官和组织、42种血管细胞状态，构建了迄今为止最全面的人体血管细胞图谱。

3. 应用前景： 药物靶点推断发现具有实际指导意义，为未来疾病治疗和药物开发提供科学依据。

研究团队已将数据和资源开放至 https://www.vascularcellatlas.org/，期待未来科学家对其进行更广泛的应用和扩展。