大脑皮层基因表达与神经发育障碍的联系

2024-07-01 Mon
科研报告：大脑皮层基因表达与神经发育障碍的联系研究背景人脑的解剖学和功能组织是众多基因协调表达的结果。研究发现，皮层基因表达的第一主成分（c1）在感知-运动区到关联区的层级表达中具有重要作用。然而，尽管这一主成分已经广泛被研究，是否还存在其他关键的基因表达成分一直是科学界关注的问题。过去十年，全脑、全基因组的转录图谱（如Allen Human Brain Atlas, AHBA）显示，健康的大脑组织可能依赖于发育过程中大量基因协调表达的“转录程序”。本研究正是在这一背景下展开，旨在揭示更多的基因表达成分及其在大脑发育和神经发育障碍中的作用。
研究作者与发表信息这篇论文由Richard Dear、Konrad Wagstyl、Jakob Seidlitz、Ross D. Markello、Aurina Arnatkevičiūtė、Kevin M. Anderson、Richard A. I. Bethlehem、Armin Raznahan、Edward T. Bullmore和Petra E. Vértes团队联合完成，集结了剑桥大学、伦敦的Wellcome Centre for Human Neuroimaging、费城儿童医院、大脑生命周期图表联盟等多家单位的力量。论文发表在2024年6月的《Nature Neuroscience》上，文章链接为https://doi.org/10.1038/s41593-024-01624-4。
研究流程a) 研究工作流数据处理与分析研究者首先对AHBA数据集进行了优化处理，应用了Allen Human Brain Atlas的数据，对六个成年大脑的微阵列测量相对mRNA水平进行主成分分析（PCA），并识别出了三个成分（c1, c2, c3）。为了验证这些成分的普适性，他们使用了PsychENCODE、Allen Cell Atlas和BrainSpan等其他数据集。研究者发现，通过优化处理和降维方法，这些成分在胎儿期和出生后的发育过程中是协调表达的。
实验过程与新方法研究团队在处理AHBA数据时，首次采用了非线性降维技术的扩散映射嵌入（DME），这比线性PCA更耐噪音且更符合生物学合理性。因此，DME在过滤后的基因表达矩阵上识别了相同的成分，但其普适性显著提高。
数据过滤与基因表达分析研究者对AHBA数据集的基因和脑区进行过滤，选择了在至少三个人脑中都有数据的137个脑区，保留了最稳定50%的基因。通过DME方法，将基因表达的前50%最稳定的基因和137个脑区组成的矩阵应用于分析，显著提高前三个成分的普适性。同时，研究者发现，使用DME从过滤数据推导出的脑区评分比使用未经过滤数据进行PCA得到的评分更平滑，表明更高的普适性意味着受到空间随机噪音污染的可能性更小。
b) 主要研究结果成分及其生物学富集分析全研究揭示了三个普适的皮层基因表达成分（c1, c2, c3），它们分别与生物过程、细胞类型和脑结构特征紧密相关。具体而言：
c1主要与神经元、抑制性中间神经元和谷氨酸能神经元的标志基因富集相关。
c2与代谢过程和表观遗传过程中的基因富集相关。
c3则与突触可塑性、学习和免疫过程有关。
这些成分在大脑不同解剖结构中显示出不同的轴对齐方式，并且即使在过滤掉最高方差成分后，皮层区的共表达网络也显示出显著的解剖结构。
成分的神经影像对比研究表明，三种转录成分与多种神经影像或其他宏观脑表型的特定共定位。例如：
c1与MRI网络的加权节点度强相关，但与其他成分无关。
c2与MEG数据中的θ波（4–7 Hz）振荡显著相关。
c3的表达在青春期期间显著增强，符合先前关于青春期皮层髓鞘化的研究结果。
转录成分与发育过程的关系研究进一步利用BrainSpan数据集探讨了转录成分的发育轨迹，发现：
c1和c2在胎儿期和童年期已经接近成年的表达模式。
c3则明显在青春期才开始强表达，表明这一成分与青春期额外髓鞘化和平铺轴突修剪相关。
c) 总结与研究意义研究表明，皮层基因表达的三个成分之间存在逻辑关系，每个成分都在大脑特定的发育阶段和生物过程中发挥关键作用。研究的重要发现包括：
c1与自闭症谱系障碍（ASD）紧密相关。
c2与认知代谢过程相关，且与ASD相关。
c3与青春期大脑发育以及精神分裂症的高危遗传风险个体的非典型上层皮层连接相关。
这些发现不仅扩展了对皮层基因表达的理解，还为探索神经发育障碍的病理机制提供了新的视角。
d) 研究亮点此次研究的亮点在于采用独特的优化处理和降维方法，揭示了新的基因表达成分，并通过多数据集的交叉验证，证明了这些成分的生物学和临床相关性。这种转录程序对于理解正常大脑发育和神经发育障碍的病理学有着重要意义。
e) 其他有价值的信息该研究还指出，开发新的、高粒度的转录数据可能会揭示更多的基因表达成分，为未来研究提供了方向。同时，研究数据和代码的公开也为相关领域的进一步研究提供了可能性。
研究意义与价值这项研究不仅在科学上揭示了大脑发育过程中的关键基因表达模式，还在临床上提供了一种新的研究神经发育障碍的方法，对于推进脑科学和精神病学研究具有重要意义。这种研究方法和结果将有助于开发新的诊断和治疗策略，以应对如自闭症和精神分裂症等复杂的神经发育障碍。